Una prova di Durvalumab e Tremelimumab in combinazione con SBRT in pazienti con cancro metastatico (ABIMMUNE)

Criterio di inclusione:

I1. Pazienti di sesso maschile o femminile di età pari o superiore a 18 anni.

Io2. Carcinoma a cellule squamose metastatico istologicamente o citologicamente provato (della testa e del collo, dell'esofago, del polmone, della cervice, della vagina, della vulva o dell'ano) con le seguenti caratteristiche:

• Precedentemente trattati con almeno un regime precedente (chemioterapia, inibitori della trasduzione del segnale o radioterapia)
• Da trattare con radioterapia nel sito del tumore primario o nel sito metastatico o nel sito metastatico minaccioso.
• Le sedi di metastasi consentite sono: tessuto molle, polmone periferico e fegato.
• Non sono ammessi pazienti con metastasi cerebrali e ossee da trattare con radioterapia. Possono essere inclusi pazienti con metastasi cerebrali asintomatiche.
• Il volume totale del tumore da irradiare non deve superare i 400 cc.

Io3. Almeno una lesione tumorale deve essere accessibile alla radioterapia e almeno un altro sito tumorale può essere risparmiato dalla radioterapia (sito non irradiato).

Io4. Almeno un sito tumorale non irradiato e uno irradiato devono essere accessibili alla biopsia tumorale.

I5. Disponibilità nota di un blocco archiviato

I6. I siti tumorali irradiati e non irradiati devono essere misurabili secondo RECIST 1.1

Io7. I pazienti non devono avere una storia di precedente radioterapia nell'area corporea da irradiare.

I8. Devono essere periodi minimi di wash-out da trattamenti precedenti a C1D1

• Qualsiasi agente sperimentale > 4 settimane
• Bevacizumab > 6 settimane
• Chemioterapia > 4 settimane
• TKI > 4 settimane
• Agonisti del ligando RANK > 6 settimane
• Farmaci immunosoppressivi > 28 giorni, con l'eccezione di corticosteroidi intranasali, topici e inalatori o corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche, che non devono superare i 10 mg/die di prednisone o un corticosteroide equivalente
• Vaccinazione vivo attenuato > 30 giorni

Io9. OMS 0-1, Performance Status ECOG di 0-1

Io10. I pazienti devono avere una funzione organica adeguata definita come segue:

• Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1500/mm3,
• Conta piastrinica ≥ 100.000/mm3,
• Emoglobina > 9 g/dL,
• Bilirubina ≤ 1,5 volte il limite superiore normale istituzionale (ULN). Ciò non si applicherà ai soggetti con sindrome di Gilbert confermata (iperbilirubinemia persistente o ricorrente che è prevalentemente non coniugata in assenza di emolisi o patologia epatica), che saranno ammessi solo in consultazione con il proprio medico.
• ALT e AST sieriche ≤2,5 ULN (o se sono presenti metastasi epatiche devono essere ≤ 5x ULN)
• Creatinina sierica CL>40 mL/min secondo la formula di Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) o mediante raccolta delle urine delle 24 ore per la determinazione della clearance della creatinina (vedere la formula nella sezione 4.1).

Io11. I pazienti devono essere privi di significative condizioni di comorbidità che precluderebbero la somministrazione sicura o il completamento della terapia del protocollo.

Io12. Le pazienti di sesso femminile devono essere potenzialmente non riproduttive (ovvero, postmenopausa ≥ 12 mesi senza mestruazioni senza una causa medica alternativa O anamnesi di isterectomia, O anamnesi di legatura delle tube bilaterale, O anamnesi di ovariectomia bilaterale) o devono avere una gravidanza sierica negativa test all'ingresso nello studio (entro 72 ore prima dell'inizio del farmaco in studio).

Io13. Gli uomini fertili con una partner femminile in età fertile devono accettare di utilizzare il preservativo maschile più spermicida e le donne potenzialmente fertili devono aver accettato di utilizzare almeno un metodo contraccettivo altamente efficace durante il trattamento in questo studio e fino a 180 giorni dopo l'ultima dose di Durvalumab + Tremelimumab o 90 giorni dopo l'ultima dose di Durvalumab in monoterapia, qualunque sia il periodo più lungo.

I14. Il paziente deve comprendere, firmare e datare il modulo di consenso informato volontario scritto prima di eseguire qualsiasi procedura specifica del protocollo. Il paziente deve essere in grado e disposto a rispettare le visite e le procedure dello studio come da protocollo.

Io15. I pazienti devono essere iscritti ad un sistema previdenziale o beneficiario dello stesso.

Criteri di esclusione:

E1. Qualsiasi situazione in cui l'irradiazione del sito bersaglio implicherebbe la reirradiazione di un sito tumorale precedentemente irradiato.

E2. Pazienti con qualsiasi malattia concomitante grave e/o incontrollata che potrebbe compromettere la partecipazione allo studio, tra cui:

• Intervallo QT medio corretto per la frequenza cardiaca (QTc) ≥470 ms calcolato da 3 elettrocardiogrammi (ECG) utilizzando la correzione di Fredericia
• - Malattia autoimmune attiva o precedentemente documentata negli ultimi 2 anni. Da notare che i pazienti con vitiligine, morbo di Grave o psoriasi che non richiedono un trattamento sistemico (negli ultimi 2 anni) non sono esclusi. Sono ammissibili i pazienti con diabete di tipo 1 o ipotiroidismo stabile in trattamento o che non richiedono trattamento sistemico.
• Malattia infiammatoria intestinale attiva o precedentemente documentata (ad esempio morbo di Crohn, colite ulcerosa)
• Storia di immunodeficienza primaria
• Infezione cronica o acuta grave come infezione cronica da HBV, HCV e HIV1, 2, infezione da tubercolosi attiva
• Malattia polmonare interstiziale che è sintomatica o può interferire con il rilevamento o la gestione di sospetta tossicità polmonare correlata al farmaco o polmonite non infettiva attiva
• Storia del trapianto di organi allogenici
• Diabete non controllato,
• Storia precedente di diatesi emorragica attiva o pazienti che assumono un antagonista orale della vitamina K (ad eccezione di Coumadin a basso dosaggio (warfarin sodico))
• Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica,
• Ipertensione incontrollata,
• Angina pectoris instabile
• Aritmia cardiaca
• ulcera peptica attiva o gastrite,
• Qualsiasi malattia psichiatrica/situazioni sociali che limitino il rispetto dei requisiti di studio o compromettano la capacità del soggetto di dare il consenso informato scritto
• Tumore maligno secondario attivo a meno che non si preveda che il tumore maligno interferisca con la valutazione della sicurezza e sia approvato dallo sponsor. Esempi di quest'ultimo includono carcinoma a cellule basali o squamose della pelle, carcinoma in situ della cervice e aumento isolato dell'antigene prostatico specifico. Sono ammissibili i pazienti con un precedente tumore maligno completamente trattato e nessuna evidenza di malattia per ≥ 2 anni.
• Trattamento cronico con corticosteroidi o un altro immunosoppressore

E3. Pazienti con tumori che invadono i grandi vasi, come dimostrato in modo inequivocabile dagli studi di imaging

E4. Pazienti con metastasi polmonari centrali (cioè entro 2 cm dall'ilo) che sono cavitarie, come dimostrato inequivocabilmente dagli studi di imaging

E5. Pazienti con una storia di emottisi macroscopica (sangue rosso vivo di 1/2 cucchiaino o più per episodio di tosse) ≤ 3 mesi prima dell'arruolamento

E6. Chirurgia maggiore nelle ultime 4 settimane prima dell'ingresso nello studio

E7. Tossicità significative persistenti correlate a trattamenti precedenti, ovvero eventi avversi di grado ≥ 2 secondo CTCAE V4.03 eccetto alopecia e valori biologici definiti nei criteri di inclusione I10.

E8. Uso attuale o previsto di farmaci concomitanti proibiti:

• Qualsiasi terapia antitumorale sperimentale non specificata in questo protocollo
• Qualsiasi chemioterapia concomitante, immunoterapia, terapia biologica o ormonale per il trattamento del cancro. L'uso concomitante di ormoni per condizioni non correlate al cancro (per es., insulina per il diabete e terapia ormonale sostitutiva) è accettabile.
• Farmaci immunosoppressori inclusi, ma non limitati a corticosteroidi sistemici a dosi superiori a 10 mg/die di prednisone o equivalente, metotrexato, azatioprina e bloccanti del TNF-α. È accettabile l'uso di farmaci immunosoppressori per la gestione di eventi avversi correlati al prodotto sperimentale o in soggetti con allergie al mezzo di contrasto. Inoltre, è consentito l'uso di corticosteroidi topici, inalatori e intranasali.
• Vaccini vivi attenuati entro 90 giorni dalla somministrazione di Durvalumab o entro 180 giorni dalla somministrazione di Durvalumab e Tremelimumab. I vaccini inattivati, come il vaccino antinfluenzale iniettabile, sono autorizzati.

E9. - Qualsiasi precedente irAE di grado ≥ 3 durante il trattamento con un precedente agente immunoterapico o qualsiasi irAE irrisolto > Grado 1.

E10. Precedente esposizione a qualsiasi anticorpo anti-PD-1 o anti-PD-L1 o anti-CTLA4.

E11. Allergia o ipersensibilità nota agli anticorpi umanizzati.

E12. Donne incinte o che allattano.

E13. Persone private della libertà o sotto tutela, o per le quali sarebbe impossibile sottoporsi al controllo medico richiesto dal processo, per motivi geografici, sociali o psicologici.