Um estudo de Durvalumabe e Tremelimumabe em combinação com SBRT em pacientes com câncer metastático (ABIMMUNE)

Critério de inclusão:

I1. Pacientes do sexo masculino ou feminino com idade igual ou superior a 18 anos.

I2. Carcinoma espinocelular metastático comprovado histologicamente ou citologicamente (de cabeça e pescoço, esôfago, pulmão, colo do útero, vagina, vulva ou ânus) com as seguintes características:

• Anteriormente tratado com pelo menos um regime anterior (quimioterapia, inibidores da transdução de sinal ou radioterapia)
• Para ser tratado com radioterapia no local do tumor primário ou local metastático ou local metastático ameaçador.
• Os locais de metástase permitidos são: tecidos moles, pulmão periférico e fígado.
• Pacientes com metástase cerebral e óssea a serem tratados com radioterapia não são permitidos. Pacientes com metástase cerebral assintomática podem ser incluídos.
• O volume total do tumor a ser irradiado não deve exceder 400 cc.

I3. Pelo menos uma lesão tumoral deve ser acessível à radioterapia e pelo menos outro local do tumor pode ser poupado da radioterapia (local não irradiado).

I4. Pelo menos um local de tumor não irradiado e um irradiado devem estar acessíveis para a biópsia do tumor.

I5. Disponibilidade conhecida de um bloco arquivado

I6. Os locais de tumor irradiados e não irradiados devem ser mensuráveis ​​de acordo com RECIST 1.1

I7. Os pacientes não devem ter histórico de radioterapia anterior na área do corpo a ser irradiada.

I8. Períodos mínimos de wash-out de tratamentos anteriores para C1D1 devem ser

• Qualquer agente experimental > 4 semanas
• Bevacizumabe > 6 semanas
• Quimioterapia > 4 semanas
• TKI > 4 semanas
• Agonistas de ligantes RANK > 6 semanas
• Medicação imunossupressora > 28 dias, com exceção de corticosteroides intranasais, tópicos e inalatórios ou corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas, que não ultrapassem 10 mg/dia de prednisona ou corticosteroide equivalente
• Vacinação viva atenuada > 30 dias

I9. OMS 0-1, Status de desempenho ECOG de 0-1

I10. Os pacientes devem ter função de órgão adequada definida da seguinte forma:

• Contagem absoluta de neutrófilos de ≥ 1500/mm3,
• Contagem de plaquetas ≥ 100.000/mm3,
• Hemoglobina > 9 g/dL,
• Bilirrubina ≤ 1,5 vezes o limite superior normal institucional (LSN). Isso não se aplica a indivíduos com síndrome de Gilbert confirmada (hiperbilirrubinemia persistente ou recorrente que é predominantemente não conjugada na ausência de hemólise ou patologia hepática), que serão permitidos apenas em consulta com seu médico.
• ALT e AST séricos ≤2,5 LSN (ou se houver metástases hepáticas devem ser ≤ 5x LSN)
• Creatinina sérica CL>40 mL/min pela fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) ou por coleta de urina de 24 horas para determinação do clearance de creatinina (ver fórmula na seção 4.1).

I11. Os pacientes devem estar livres de comorbidades significativas que impeçam a administração segura ou a conclusão da terapia de protocolo.

I12. Pacientes do sexo feminino devem ter potencial não reprodutivo (ou seja, pós-menopausa ≥ 12 meses sem menstruação sem uma causa médica alternativa OU história de histerectomia, OU história de laqueadura bilateral, OU história de ooforectomia bilateral) ou deve ter uma gravidez com soro negativo teste na entrada do estudo (dentro de 72 horas antes do início do medicamento do estudo).

I13. Homens férteis com uma parceira com potencial para engravidar devem concordar em usar preservativo masculino mais espermicida e mulheres com potencial para engravidar devem ter concordado em usar pelo menos um método contraceptivo altamente eficaz durante o tratamento neste estudo e por até 180 dias após a última dose de Durvalumabe + Tremelimumabe ou 90 dias após a última dose da monoterapia com Durvalumabe, o que for mais longo.

I14. O paciente deve entender, assinar e datar o formulário de consentimento informado voluntário por escrito antes de qualquer procedimento específico do protocolo realizado. O paciente deve ser capaz e disposto a cumprir as visitas e procedimentos do estudo de acordo com o protocolo.

I15. Os doentes devem estar inscritos num sistema de segurança social ou beneficiário do mesmo.

Critério de exclusão:

E1. Qualquer situação em que a irradiação do local-alvo implicaria na reirradiação de um local tumoral previamente irradiado.

E2. Pacientes com qualquer doença grave e/ou não controlada concomitante que possa comprometer a participação no estudo, incluindo:

• Intervalo QT médio corrigido para frequência cardíaca (QTc) ≥470 ms calculado a partir de 3 eletrocardiogramas (ECGs) usando a Correção de Fredericia
• Doença autoimune documentada ativa ou prévia nos últimos 2 anos. É importante ressaltar que pacientes com vitiligo, doença de Graves ou psoríase que não requerem tratamento sistêmico (nos últimos 2 anos) não são excluídos. Pacientes com diabetes tipo 1 ou hipotireoidismo estável sob tratamento ou que não requerem tratamento sistêmico são elegíveis.
• Doença inflamatória intestinal ativa ou previamente documentada (por exemplo, doença de Crohn, colite ulcerosa)
• História de imunodeficiência primária
• Infecção crônica ou aguda grave, como infecção crônica por HBV, HCV e HIV1, 2, infecção por tuberculose ativa
• Doença pulmonar intersticial que é sintomática ou pode interferir na detecção ou tratamento de suspeita de toxicidade pulmonar relacionada a medicamentos ou pneumonite não infecciosa ativa
• Histórico de transplante de órgão alogênico
• Diabete descontrolada,
• História prévia de diátese hemorrágica ativa ou pacientes tomando um antagonista oral da vitamina K (exceto Coumadin de baixa dose (varfarina sódica))
• Insuficiência cardíaca congestiva sintomática,
• Hipertensão não controlada,
• Angina de peito instável
• Arritmia cardíaca
• Úlcera péptica ativa ou gastrite,
• Qualquer doença psiquiátrica/situação social que limite a conformidade com os requisitos do estudo ou comprometa a capacidade do sujeito de dar consentimento informado por escrito
• Malignidade secundária ativa, a menos que não se espere que a malignidade interfira na avaliação de segurança e seja aprovada pelo patrocinador. Exemplos deste último incluem carcinoma de células basais ou escamosas da pele, carcinoma in situ do colo do útero e elevação isolada de antígeno específico da próstata. Pacientes com malignidade prévia completamente tratada e sem evidência de doença por ≥ 2 anos são elegíveis.
• Tratamento crônico com corticosteroides ou outro imunossupressor

E3. Pacientes com tumores que invadem grandes vasos, demonstrados de forma inequívoca por exames de imagem

E4. Pacientes com metástase pulmonar central (ou seja, dentro de 2 cm do hilo) que são cavitários, conforme demonstrado inequivocamente por estudos de imagem

E5. Pacientes com história de hemoptise grave (sangue vermelho brilhante de 1/2 colher de chá ou mais por episódio de tosse) ≤ 3 meses antes da inscrição

E6. Cirurgia de grande porte nas últimas 4 semanas antes de entrar no estudo

E7. Toxicidades significativas persistentes relacionadas a tratamentos anteriores, ou seja, ≥ Grau 2 AE de acordo com CTCAE V4.03, exceto alopecia e valores biológicos definidos no critério de inclusão I10.

E8. Uso atual ou planejado de medicamentos concomitantes proibidos:

• Qualquer terapia anticancerígena em investigação não especificada neste protocolo
• Qualquer quimioterapia concomitante, imunoterapia, terapia biológica ou hormonal para o tratamento do câncer. O uso concomitante de hormônios para condições não relacionadas ao câncer (por exemplo, insulina para diabetes e terapia de reposição hormonal) é aceitável.
• Medicamentos imunossupressores incluindo, entre outros, corticosteróides sistêmicos em doses superiores a 10 mg/dia de prednisona ou equivalente, metotrexato, azatioprina e bloqueadores de TNF-α. O uso de medicamentos imunossupressores para o manejo de EAs relacionados a produtos em investigação ou em indivíduos com alergias ao contraste é aceitável. Além disso, é permitido o uso de corticosteroides tópicos, inalatórios e intranasais.
• Vacinas vivas atenuadas dentro de 90 dias após a administração de Durvalumabe ou dentro de 180 dias após a administração de Durvalumabe e Tremelimumabe. As vacinas inativadas, como a vacina injetável contra influenza, são autorizadas.

E9. Qualquer irAE de Grau ≥ 3 anterior enquanto recebia agente de imunoterapia anterior ou qualquer irAE não resolvido > Grau 1.

E10. Exposição prévia a qualquer anticorpo anti-PD-1 ou anti-PD-L1 ou anti-CTLA4.

E11. Alergia ou hipersensibilidade conhecida a anticorpos humanizados.

E12. Mulheres grávidas ou amamentando.

E13. Pessoas privadas de liberdade ou sob tutela, ou para as quais seria impossível o acompanhamento médico exigido pelo julgamento, por motivos geográficos, sociais ou psicológicos.