Studie durvalumabu a tremelimumabu v kombinaci s SBRT u pacientů s metastatickým karcinomem (ABIMMUNE)

Kritéria pro zařazení:

I1. Pacienti mužského nebo ženského pohlaví ve věku ≥18 let nebo starší.

I2. Histologicky nebo cytologicky prokázaný metastatický spinocelulární karcinom (z hlavy a krku, jícnu, plic, děložního čípku, pochvy, vulvy nebo konečníku) s následujícími znaky:

• Dříve léčeni alespoň jedním předchozím režimem (chemoterapie, inhibitory přenosu signálu nebo radioterapie)
• Léčit se radioterapií v místě primárního nádoru nebo v místě metastázy nebo v místě hrozivého metastáze.
• Povolená místa metastáz jsou: měkká tkáň, periferní plíce a játra.
• Pacienti s mozkovými a kostními metastázami, kteří mají být léčeni radioterapií, nejsou povoleni. Mohou být zahrnuti pacienti s asymptomatickými metastázami v mozku.
• Celkový objem nádoru, který má být ozařován, nesmí přesáhnout 400 ccm.

I3. Alespoň jedna nádorová léze musí být přístupná pro radiační terapii a alespoň další místo nádoru může být ušetřeno radioterapie (neozářená lokalita).

I4. Pro biopsii nádoru musí být přístupné alespoň jedno neozářené a jedno ozářené místo nádoru.

I5. Známá dostupnost archivovaného bloku

I6. Ozářené a neozářené nádorové oblasti musí být měřitelné podle RECIST 1.1

I7. Pacienti nesmí mít v anamnéze žádnou předchozí radiační terapii v oblasti těla, která má být ozařována.

I8. Musí být minimální vymývací doby od předchozích ošetření do C1D1

• Jakákoli zkoumaná látka > 4 týdny
• Bevacizumab > 6 týdnů
• Chemoterapie > 4 týdny
• TKI > 4 týdny
• agonisté RANK ligandu > 6 týdnů
• Imunosupresivní medikace > 28 dní, s výjimkou intranazálních, topických a inhalačních kortikosteroidů nebo systémových kortikosteroidů ve fyziologických dávkách, které nepřesahují 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentního kortikosteroidu
• Živá atenuovaná vakcinace > 30 dní

I9. WHO 0-1, ECOG stavu výkonnosti 0-1

I10. Pacienti musí mít adekvátní orgánovou funkci definovanou takto:

• Absolutní počet neutrofilů ≥ 1500/mm3,
• počet krevních destiček≥ 100 000/mm3,
• Hemoglobin > 9 g/dl,
• Bilirubin ≤ 1,5násobek ústavní horní hranice normálu (ULN). To se nevztahuje na subjekty s potvrzeným Gilbertovým syndromem (perzistentní nebo rekurentní hyperbilirubinémie, která je převážně nekonjugovaná bez hemolýzy nebo jaterní patologie), kterým bude povoleno pouze po konzultaci se svým lékařem.
• Sérové ​​ALT a AST ≤ 2,5 ULN (nebo pokud jsou přítomny jaterní metastázy, musí být ≤ 5x ULN)
• CL kreatininu v séru > 40 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce (Cockcroft a Gault 1976) nebo 24hodinovým sběrem moči pro stanovení clearance kreatininu (viz vzorec v části 4.1).

I11. Pacienti nesmí mít významné komorbidní stavy, které by znemožňovaly bezpečné podání nebo dokončení protokolární terapie.

I12. Pacientky musí být buď s nereprodukčním potenciálem (tj. postmenopauzální ≥ 12 měsíců bez menstruace bez alternativní lékařské příčiny NEBO hysterektomie v anamnéze, NEBO bilaterální tubární ligatura v anamnéze NEBO bilaterální ooforektomie v anamnéze) nebo musí mít negativní sérové ​​těhotenství test při vstupu do studie (do 72 hodin před zahájením studie léku).

I13. Plodní muži s partnerkou ve fertilním věku musí souhlasit s použitím mužského kondomu a spermicidu a ženy ve fertilním věku musí souhlasit s používáním alespoň jedné vysoce účinné antikoncepční metody během léčby v této studii a po dobu až 180 dnů po poslední dávce Durvalumab + Tremelimumab nebo 90 dní po poslední dávce monoterapie Durvalumabem, podle toho, která doba je delší.

I14. Pacient by měl porozumět, podepsat a datovat písemný dobrovolný informovaný souhlas před provedením jakýchkoliv procedur specifických pro protokol. Pacient by měl být schopen a ochoten dodržovat studijní návštěvy a postupy podle protokolu.

I15. Pacienti musí být přidruženi k systému sociálního zabezpečení nebo musí být jeho příjemcem.

Kritéria vyloučení:

E1. Jakákoli situace, kdy by ozáření cílového místa znamenalo opětovné ozáření dříve ozářeného místa nádoru.

E2. Pacienti s jakýmkoli souběžným závažným a/nebo nekontrolovaným onemocněním, které by mohlo ohrozit účast ve studii, včetně:

• Průměrný interval QT korigovaný pro srdeční frekvenci (QTc) ≥470 ms vypočtený ze 3 elektrokardiogramů (EKG) pomocí Fredericia's Correction
• Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní onemocnění během posledních 2 let. Za zmínku stojí, že nejsou vyloučeni pacienti s vitiligem, Graveovou chorobou nebo psoriázou nevyžadující systémovou léčbu (během posledních 2 let). Způsobilí jsou pacienti s diabetem 1. typu nebo hypotyreózou stabilní při léčbě nebo nevyžadující systémovou léčbu.
• Aktivní nebo dříve zdokumentované zánětlivé onemocnění střev (např. Crohnova choroba, ulcerózní kolitida)
• Historie primární imunodeficience
• Závažná chronická nebo akutní infekce, jako je chronická infekce HBV, HCV a HIV1, 2, aktivní tuberkulózní infekce
• Intersticiální plicní onemocnění, které je symptomatické nebo může interferovat s detekcí nebo léčbou podezření na plicní toxicitu související s léky nebo aktivní neinfekční pneumonitidu
• Historie alogenní transplantace orgánů
• Nekontrolovaný diabetes,
• Předchozí anamnéza aktivní krvácivé diatézy nebo pacientů užívajících perorálního antagonistu vitaminu K (kromě nízké dávky Coumadinu (warfarin sodný))
• Symptomatické městnavé srdeční selhání,
• Nekontrolovaná hypertenze,
• Nestabilní angina pectoris
• Srdeční arytmie
• aktivní peptický vřed nebo gastritida,
• Jakékoli psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly soulad s požadavky studie nebo ohrožovaly schopnost subjektu dát písemný informovaný souhlas
• Aktivní sekundární malignita, pokud se neočekává, že by malignita narušovala hodnocení bezpečnosti a není schválena zadavatelem. Příklady posledně jmenovaných zahrnují bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže, in situ karcinom děložního čípku a izolované zvýšení prostatického specifického antigenu. Způsobilí jsou pacienti s kompletně léčenou předchozí malignitou a bez známek onemocnění po dobu ≥ 2 let.
• Chronická léčba kortikosteroidy nebo jiným imunosupresivem

E3. Pacienti s nádory, které napadají hlavní cévy, jak jednoznačně prokázaly zobrazovací studie

E4. Pacienti s centrálními plicními metastázami (tj. do 2 cm od hilu), které jsou kavitární, jak jednoznačně ukazují zobrazovací studie

E5. Pacienti s anamnézou hrubé hemoptýzy (jasně červená krev 1/2 čajové lžičky nebo více na epizodu kašle) ≤ 3 měsíce před zařazením

E6. Velký chirurgický zákrok během posledních 4 týdnů před vstupem do studie

E7. Přetrvávající významné toxicity související s předchozí léčbou, tj. ≥ AE 2. stupně podle CTCAE V4.03 kromě alopecie a biologických hodnot definovaných v zařazovacích kritériích I10.

E8. Současné nebo plánované užívání zakázaných souběžných léků:

• Jakákoli výzkumná protinádorová terapie, která není specifikována v tomto protokolu
• Jakákoli souběžná chemoterapie, imunoterapie, biologická nebo hormonální terapie pro léčbu rakoviny. Současné použití hormonů pro stavy nesouvisející s rakovinou (např. inzulín pro diabetes a hormonální substituční terapie) je přijatelné.
• Imunosupresivní léky včetně, ale bez omezení, systémových kortikosteroidů v dávkách přesahujících 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu, metotrexátu, azathioprinu a blokátorů TNF-a. Použití imunosupresivních léků k léčbě nežádoucích účinků souvisejících s hodnoceným produktem nebo u subjektů s alergií na kontrast je přijatelné. Kromě toho je povoleno použití topických, inhalačních a intranazálních kortikosteroidů.
• Živé atenuované vakcíny do 90 dnů po podání durvalumabu nebo do 180 dnů po podání durvalumabu a tremelimumabu. Inaktivované vakcíny, jako je injekční vakcína proti chřipce, jsou povoleny.

E9. Jakákoli předchozí irAE stupně ≥ 3 při užívání předchozí imunoterapie nebo jakákoli nevyřešená irAE > stupeň 1.

E10. Před vystavením jakékoli anti-PD-1 nebo anti-PD-L1 nebo anti-CTLA4 protilátce.

E11. Známá alergie nebo přecitlivělost na humanizované protilátky.

E12. Těhotné nebo kojící ženy.

E13. Osoby zbavené svobody nebo osoby pod opatrovnictvím nebo osoby, pro které by z geografických, sociálních nebo psychologických důvodů nebylo možné podstoupit lékařskou péči vyžadovanou soudním řízením.