A durvalumab és a tremelimumab SBRT-vel kombinált vizsgálata áttétes rákos betegeknél (ABIMMUNE)

Bevételi kritériumok:

I1. Férfi vagy Nő betegek ≥18 éves vagy idősebb.

I2. Szövettani vagy citológiailag igazolt áttétes laphámsejtes karcinóma (fejből és nyakból, nyelőcsőből, tüdőből, méhnyakból, hüvelyből, szeméremtest vagy végbélnyílásból), a következő jellemzőkkel:

• Korábban legalább egy korábbi kezeléssel (kemoterápia, jelátvitel-gátlók vagy sugárterápia) kezelték
• Sugárterápiával kell kezelni az elsődleges daganat helyén vagy a metasztatikus helyen vagy a fenyegető metasztatikus helyen.
• A metasztázisok megengedett helyei a következők: lágy szövetek, perifériás tüdő és máj.
• Az agy- és csontáttétben szenvedő betegek sugárterápiával kezelhetők. Tünetmentes agyi metasztázisban szenvedő betegek is bevonhatók.
• A besugárzandó tumor teljes térfogata nem haladhatja meg a 400 cm3-t.

I3. Legalább egy tumorsérülésnek hozzáférhetőnek kell lennie a sugárkezelés számára, és legalább egy másik daganatos hely megkímélhető a sugárkezeléstől (nem besugárzott hely).

I4. Legalább egy nem besugárzott és egy besugárzott tumorhelynek hozzáférhetőnek kell lennie a tumorbiopsziához.

I5. Egy archivált blokk ismert elérhetősége

I6. A besugárzott és nem besugárzott daganathelyeknek mérhetőnek kell lenniük a RECIST 1.1 szerint

I7. A betegeknek nem lehet korábban sugárkezelésben részesülniük a besugárzandó testterületen.

I8. A korábbi kezelésektől a C1D1-ig minimális kimosódási időszaknak kell lennie

• Bármely vizsgálati szer > 4 hét
• Bevacizumab > 6 hét
• Kemoterápia > 4 hét
• TKI > 4 hét
• RANK ligand agonisták > 6 hét
• Immunszuppresszív gyógyszeres kezelés > 28 nap, kivéve az intranazális, helyi és inhalációs kortikoszteroidokat vagy szisztémás kortikoszteroidokat fiziológiás dózisban, amely nem haladja meg a 10 mg/nap prednizont vagy azzal egyenértékű kortikoszteroidot
• Élő, gyengített oltás > 30 nap

I9. WHO 0-1, Teljesítmény állapota ECOG 0-1

I10. A betegeknek megfelelő szervműködéssel kell rendelkezniük az alábbiak szerint:

• abszolút neutrofilszám ≥ 1500/mm3,
• Thrombocytaszám ≥ 100 000/mm3,
• hemoglobin > 9 g/dl,
• Bilirubin ≤ a normál intézményi felső határának (ULN) 1,5-szerese. Ez nem vonatkozik az igazolt Gilbert-szindrómában szenvedő alanyokra (perzisztens vagy visszatérő hiperbilirubinémia, amely túlnyomórészt nem konjugált hemolízis vagy májpatológia hiányában), akik csak orvosukkal egyeztetve engedélyezettek.
• A szérum ALT és AST értéke ≤ 2,5 ULN (vagy ha májmetasztázisok vannak jelen, akkor ≤ 5x ULN)
• Szérum kreatinin CL>40 ml/perc a Cockcroft-Gault képlet szerint (Cockcroft és Gault 1976) vagy 24 órás vizeletgyűjtéssel a kreatinin-clearance meghatározásához (lásd a képletet a 4.1 pontban).

I11. A betegeknek mentesnek kell lenniük olyan jelentős társbetegségektől, amelyek kizárják a biztonságos adagolást vagy a protokollterápia befejezését.

I12. A női betegeknek vagy nem reproduktív potenciálúnak kell lenniük (vagyis menopauza után ≥ 12 hónapos menstruáció nélkül, alternatív orvosi ok nélkül VAGY az anamnézisben szereplő méheltávolítás, VAGY a kórelőzményben szereplő kétoldali petevezeték lekötés, VAGY az anamnézisben szereplő kétoldali peteeltávolítás), vagy negatív szérumterhességük van. teszt a vizsgálatba való belépéskor (72 órával a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt).

I13. A fogamzóképes nő partnerrel rendelkező, termékeny férfiaknak bele kell egyezniük a férfi óvszer és a spermicid használatába, a fogamzóképes nőknek pedig bele kell egyezniük legalább egy rendkívül hatékony fogamzásgátló módszer alkalmazásába ebben a vizsgálatban a kezelés során és az utolsó adag bevételét követő 180 napig. Durvalumab + Tremelimumab vagy 90 nappal a Durvalumab monoterápia utolsó adagja után, attól függően, hogy melyik a hosszabb időszak.

I14. A betegnek meg kell értenie, alá kell írnia és dátummal kell ellátnia az önkéntes, tájékoztatáson alapuló beleegyező nyilatkozatot, mielőtt bármilyen protokoll-specifikus eljárást végrehajtana. A betegnek képesnek és hajlandónak kell lennie arra, hogy megfeleljen a vizsgálati látogatásoknak és a protokollnak megfelelő eljárásoknak.

I15. A betegeknek egy társadalombiztosítási rendszerhez kell tartozniuk, vagy annak kedvezményezettjei lehetnek.

Kizárási kritériumok:

E1. Minden olyan helyzet, amikor a célterület besugárzása egy korábban besugárzott daganat helyének újrabesugárzását vonná maga után.

E2. Olyan súlyos és/vagy kontrollálatlan betegségben szenvedő betegek, akik veszélyeztethetik a vizsgálatban való részvételt, beleértve:

• A szívfrekvenciára korrigált átlagos QT-intervallum (QTc) ≥470 ms, 3 elektrokardiogramból (EKG) számítva Fredericia korrekciójával
• Aktív vagy korábban dokumentált autoimmun betegség az elmúlt 2 évben. Megjegyzendő, hogy a vitiligóban, Grave-kórban vagy pikkelysömörben (az elmúlt 2 évben) szisztémás kezelést nem igénylő betegek nem zárhatók ki. A kezelés alatt stabil vagy szisztémás kezelést nem igénylő, 1-es típusú cukorbetegségben vagy hypothyreosisban szenvedő betegek jogosultak.
• Aktív vagy korábban dokumentált gyulladásos bélbetegség (pl. Crohn-betegség, fekélyes vastagbélgyulladás)
• Primer immunhiány kórtörténetében
• Súlyos krónikus vagy akut fertőzés, például krónikus HBV, HCV és HIV1, 2 fertőzés, aktív tuberkulózis fertőzés
• Intersticiális tüdőbetegség, amely tüneti, vagy zavarhatja a feltételezett gyógyszerrel összefüggő tüdőtoxicitás vagy aktív, nem fertőző tüdőgyulladás kimutatását vagy kezelését
• Allogén szervátültetés története
• Nem kontrollált cukorbetegség,
• Aktív vérzéses diatézis a kórtörténetében vagy olyan betegek, akik szájon át szedett K-vitamin antagonistát (kivéve az alacsony dózisú coumadint (warfarin-nátrium))
• Tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség,
• Nem kontrollált magas vérnyomás,
• Instabil angina pectoris
• Szívritmus zavar
• Aktív peptikus fekélybetegség vagy gyomorhurut,
• Bármilyen pszichiátriai betegség/szociális helyzet, amely korlátozza a tanulmányi követelményeknek való megfelelést, vagy veszélyezteti a vizsgálati alany képességét arra, hogy írásos beleegyezését adja.
• Aktív másodlagos rosszindulatú daganat, kivéve, ha a rosszindulatú daganat várhatóan nem befolyásolja a biztonságosság értékelését, és azt a szponzor jóváhagyta. Ez utóbbiak példái közé tartozik a bőr bazális vagy laphámsejtes karcinóma, a méhnyak in situ karcinóma és a prosztata-specifikus antigén izolált emelkedése. Azok a betegek, akiknek korábban teljesen kezelt rosszindulatú daganata volt, és 2 évnél hosszabb ideig nem mutatott betegséget.
• Krónikus kezelés kortikoszteroidokkal vagy más immunszuppresszánsokkal

E3. A főbb ereket behatoló daganatos betegek, amint azt a képalkotó vizsgálatok egyértelműen kimutatták

E4. Központi tüdőáttétben (azaz a hilumtól 2 cm-en belül) szenvedő betegek, akik üregesek, amint azt a képalkotó vizsgálatok egyértelműen kimutatták

E5. Olyan betegek, akiknek a kórelőzményében súlyos hemoptysis (1/2 teáskanál vagy több élénkvörös vér köhögési epizódonként) ≤ 3 hónappal a felvétel előtt

E6. Nagy műtét a vizsgálatba való belépés előtti utolsó 4 hétben

E7. A korábbi kezelésekhez kapcsolódó, tartósan fennálló jelentős toxicitás, azaz ≥ 2. fokozatú AE a CTCAE V4.03 szerint, kivéve az alopecia és az I10. felvételi kritériumban meghatározott biológiai értékek.

E8. Tiltott egyidejű gyógyszerek jelenlegi vagy tervezett alkalmazása:

• Bármilyen vizsgálati rákellenes terápia, amely nem szerepel ebben a protokollban
• Bármilyen egyidejű kemoterápia, immunterápia, biológiai vagy hormonális terápia a rák kezelésére. Hormonok egyidejű alkalmazása nem rákkal összefüggő állapotok esetén (pl. inzulin cukorbetegség esetén és hormonpótló terápia) elfogadható.
• Immunszuppresszív gyógyszerek, többek között, de nem kizárólagosan a szisztémás kortikoszteroidok napi 10 mg-ot meghaladó prednizon vagy azzal egyenértékű dózisban, metotrexát, azatioprin és TNF-α-blokkolók. Elfogadható immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazása a vizsgálati termékkel kapcsolatos nemkívánatos események kezelésére vagy kontrasztallergiás betegeknél. Ezenkívül helyi, inhalációs és intranazális kortikoszteroidok alkalmazása megengedett.
• Élő, legyengített vakcinák a durvalumab adagolását követő 90 napon belül vagy a durvalumab és tremelimumab adagolását követő 180 napon belül. Az inaktivált vakcinák, például az injektálható influenza elleni vakcina engedélyezettek.

E9. Bármilyen korábbi ≥ 3-as fokozatú irAE, miközben korábbi immunterápiás szert kapott, vagy bármely, 1-es fokozatú, nem megoldott irAE.

E10. Bármilyen anti-PD-1 vagy anti-PD-L1 vagy anti-CTLA4 antitesttel való expozíció előtt.

E11. Ismert allergia vagy túlérzékenység humanizált antitestekkel szemben.

E12. Terhes vagy szoptató nők.

E13. Szabadságuktól megfosztott vagy gondnokság alatt álló személyek, akik esetében földrajzi, szociális vagy pszichológiai okok miatt lehetetlen lenne a tárgyalás által megkövetelt orvosi vizsgálaton részt venni.