Un ensayo de Durvalumab y Tremelimumab en combinación con SBRT en pacientes con cáncer metastásico (ABIMMUNE)

Criterios de inclusión:

I1. Pacientes masculinos o femeninos ≥18 años de edad o mayores.

I2. Carcinoma de células escamosas metastásico comprobado histológica o citológicamente (de cabeza y cuello, esófago, pulmón, cuello uterino, vagina, vulva o ano) con las siguientes características:

• Previamente tratado con al menos un régimen previo (quimioterapia, inhibidores de la transducción de señales o radioterapia)
• Para ser tratado con radioterapia en el sitio del tumor primario o sitio metastásico o sitio metastásico amenazante.
• Los sitios de metástasis permitidos son: tejidos blandos, pulmón periférico e hígado.
• No se permiten pacientes con metástasis cerebrales y óseas a ser tratados con radioterapia. Se pueden incluir pacientes con metástasis cerebrales asintomáticas.
• El volumen total del tumor a irradiar no debe exceder los 400 cc.

I3. Al menos una lesión tumoral debe ser accesible a la radioterapia y al menos otro sitio del tumor puede estar libre de la radioterapia (sitio no irradiado).

I4. Al menos un sitio del tumor no irradiado y uno irradiado deben ser accesibles para la biopsia del tumor.

I5. Disponibilidad conocida de un bloque archivado

I6. Los sitios tumorales irradiados y no irradiados deben ser medibles según RECIST 1.1

I7. Los pacientes no deben tener antecedentes de radioterapia previa dentro del área del cuerpo a irradiar.

I8. Los períodos mínimos de lavado de tratamientos previos a C1D1 deben ser

• Cualquier agente en investigación > 4 semanas
• Bevacizumab > 6 semanas
• Quimioterapia > 4 semanas
• TKI > 4 semanas
• Agonistas del ligando RANK > 6 semanas
• Medicación inmunosupresora > 28 días, con excepción de corticoides intranasales, tópicos e inhalados o corticoides sistémicos a dosis fisiológicas, que no superen los 10 mg/día de prednisona, o un corticoide equivalente
• Vacunación viva atenuada > 30 días

I9. OMS 0-1, estado funcional ECOG de 0-1

I 10. Los pacientes deben tener una función orgánica adecuada definida de la siguiente manera:

• Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500/mm3,
• Recuento de plaquetas ≥ 100.000/mm3,
• Hemoglobina > 9 g/dL,
• Bilirrubina ≤ 1,5 veces el límite superior institucional de la normalidad (LSN). Esto no se aplicará a sujetos con síndrome de Gilbert confirmado (hiperbilirrubinemia persistente o recurrente predominantemente no conjugada en ausencia de hemólisis o patología hepática), a quienes solo se les permitirá consultar con su médico.
• ALT y AST séricas ≤2,5 ULN (o si hay metástasis hepáticas deben ser ≤ 5x ULN)
• CL de creatinina sérica >40 ml/min por la fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft y Gault 1976) o por recolección de orina de 24 horas para determinar el aclaramiento de creatinina (ver fórmula en la sección 4.1).

I11. Los pacientes deben estar libres de condiciones comórbidas significativas que impidan la administración segura o la finalización de la terapia del protocolo.

I12. Las pacientes femeninas deben tener potencial no reproductivo (es decir, posmenopáusicas ≥ 12 meses sin menstruación sin una causa médica alternativa O antecedentes de histerectomía, O antecedentes de ligadura de trompas bilateral, O antecedentes de ovariectomía bilateral) o deben tener un embarazo sérico negativo prueba al ingresar al estudio (dentro de las 72 horas antes del inicio del fármaco del estudio).

I13. Los hombres fértiles con una pareja femenina en edad fértil deben aceptar usar un condón masculino más espermicida y las mujeres en edad fértil deben haber aceptado usar al menos un método anticonceptivo altamente efectivo durante el tratamiento en este ensayo y hasta 180 días después de la última dosis de Durvalumab + Tremelimumab o 90 días después de la última dosis de monoterapia con Durvalumab, lo que sea más largo.

I14. El paciente debe comprender, firmar y fechar el formulario de consentimiento informado voluntario por escrito antes de realizar cualquier procedimiento específico del protocolo. El paciente debe poder y estar dispuesto a cumplir con las visitas y los procedimientos del estudio según el protocolo.

I15. Los pacientes deben estar afiliados a un sistema de seguridad social o ser beneficiarios del mismo.

Criterio de exclusión:

E1. Cualquier situación en la que la irradiación del sitio objetivo implicaría la reirradiación de un sitio tumoral previamente irradiado.

E2. Pacientes con cualquier enfermedad grave y/o no controlada concurrente que pudiera comprometer la participación en el estudio, incluyendo:

• Intervalo QT medio corregido para la frecuencia cardíaca (QTc) ≥470 ms calculado a partir de 3 electrocardiogramas (ECG) utilizando la corrección de Fredericia
• Enfermedad autoinmune activa o previamente documentada en los últimos 2 años. Cabe destacar que no se excluyen los pacientes con vitíligo, enfermedad de Grave o psoriasis que no requieran tratamiento sistémico (en los últimos 2 años). Son elegibles los pacientes con diabetes tipo 1 o hipotiroidismo estables bajo tratamiento o que no requieran tratamiento sistémico.
• Enfermedad inflamatoria intestinal activa o previamente documentada (p. ej., enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa)
• Historia de inmunodeficiencia primaria
• Infección crónica o aguda grave, como infección crónica por VHB, VHC y VIH1, 2, infección tuberculosa activa
• Enfermedad pulmonar intersticial que es sintomática o puede interferir con la detección o el tratamiento de la sospecha de toxicidad pulmonar relacionada con fármacos o neumonitis no infecciosa activa
• Historia del trasplante alogénico de órganos
• diabetes no controlada,
• Historia previa de diátesis hemorrágica activa o pacientes que toman un antagonista de la vitamina K oral (excepto Coumadin (warfarina sódica) en dosis bajas)
• Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática,
• Hipertensión no controlada,
• Angina de pecho inestable
• Arritmia cardiaca
• Enfermedad de úlcera péptica activa o gastritis,
• Cualquier enfermedad psiquiátrica/situación social que limitaría el cumplimiento de los requisitos del estudio o comprometería la capacidad del sujeto para dar su consentimiento informado por escrito.
• Neoplasia maligna secundaria activa a menos que no se espere que la neoplasia maligna interfiera con la evaluación de seguridad y sea aprobada por el patrocinador. Ejemplos de estos últimos incluyen el carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel, el carcinoma in situ del cuello uterino y la elevación aislada del antígeno prostático específico. Los pacientes con una neoplasia maligna previa completamente tratada y sin evidencia de enfermedad durante ≥ 2 años son elegibles.
• Tratamiento crónico con corticoides u otro inmunosupresor

E3. Pacientes con tumores que invaden los vasos principales, como se muestra inequívocamente por estudios de imagen.

E4. Pacientes con metástasis pulmonar central (es decir, dentro de los 2 cm del hilio) que son cavitarias como se muestra inequívocamente por estudios de imágenes

E5. Pacientes con antecedentes de hemoptisis macroscópica (sangre roja brillante de 1/2 cucharadita o más por episodio de tos) ≤ 3 meses antes de la inscripción

E6. Cirugía mayor en las últimas 4 semanas antes de ingresar al estudio

E7. Toxicidades significativas persistentes relacionadas con tratamientos previos, es decir, EA ≥ Grado 2 según CTCAE V4.03, excepto alopecia y valores biológicos definidos en los criterios de inclusión I10.

E8. Uso actual o previsto de medicamentos concomitantes prohibidos:

• Cualquier terapia contra el cáncer en investigación no especificada en este protocolo
• Cualquier quimioterapia, inmunoterapia, terapia biológica u hormonal concurrente para el tratamiento del cáncer. Es aceptable el uso simultáneo de hormonas para afecciones no relacionadas con el cáncer (p. ej., insulina para la diabetes y terapia de reemplazo hormonal).
• Medicamentos inmunosupresores que incluyen, entre otros, corticosteroides sistémicos en dosis superiores a 10 mg/día de prednisona o equivalente, metotrexato, azatioprina y bloqueadores de TNF-α. Es aceptable el uso de medicamentos inmunosupresores para el manejo de eventos adversos relacionados con el producto en investigación o en sujetos con alergias al contraste. Además, se permite el uso de corticoides tópicos, inhalados e intranasales.
• Vacunas vivas atenuadas dentro de los 90 días posteriores a la dosificación de Durvalumab o dentro de los 180 días posteriores a la dosificación de Durvalumab y Tremelimumab. Las vacunas inactivadas, como la vacuna inyectable contra la influenza, están autorizadas.

E9. Cualquier irAE anterior de Grado ≥ 3 mientras recibía un agente de inmunoterapia anterior o cualquier irAE > Grado 1 no resuelto.

E10. Exposición previa a cualquier anticuerpo anti-PD-1 o anti-PD-L1 o anti-CTLA4.

E11. Alergia conocida o hipersensibilidad a los anticuerpos humanizados.

E12. Mujeres embarazadas o lactantes.

E13. Las personas privadas de libertad o bajo tutela, o a las que les sea imposible someterse al seguimiento médico que requiere el juicio, por razones geográficas, sociales o psicológicas.