Een proef met Durvalumab en Tremelimumab in combinatie met SBRT bij patiënten met gemetastaseerde kanker (ABIMMUNE)

Inclusiecriteria:

ik1. Mannelijke of vrouwelijke patiënten ≥18 jaar of ouder.

ik2. Histologisch of cytologisch bewezen gemetastaseerd plaveiselcelcarcinoom (van hoofd en hals, slokdarm, long, baarmoederhals, vagina, vulva of anus) met de volgende kenmerken:

• Eerder behandeld met ten minste één voorafgaand regime (chemotherapie, signaaltransductieremmers of radiotherapie)
• Te behandelen met radiotherapie op de plaats van de primaire tumor of metastatische of dreigende metastatische plaats.
• De toegestane plaatsen van metastasen zijn: zacht weefsel, perifere long en lever.
• Patiënten met hersen- en botmetastasen die bestraald moeten worden, worden niet toegelaten. Patiënten met asymptomatische hersenmetastasen kunnen worden geïncludeerd.
• Het totale te bestralen tumorvolume mag niet groter zijn dan 400 cc.

I3. Ten minste één tumorlaesie moet toegankelijk zijn voor radiotherapie en ten minste een andere tumorplaats kan worden gespaard van radiotherapie (onbestraalde plaats).

I4. Ten minste één onbestraalde en één bestraalde tumorplaats moet toegankelijk zijn voor tumorbiopsie.

ik5. Bekende beschikbaarheid van een gearchiveerd blok

I6. De bestraalde en onbestraalde tumorplaatsen moeten meetbaar zijn volgens RECIST 1.1

ik7. Patiënten mogen geen voorgeschiedenis hebben van eerdere radiotherapie in het te bestralen lichaamsgebied.

I8. Minimale wash-out periodes van eerdere behandelingen tot C1D1 moeten zijn

• Elke onderzoeksagent > 4 weken
• Bevacizumab > 6 weken
• Chemotherapie > 4 weken
• TKI > 4 weken
• RANK-ligandagonisten > 6 weken
• Immunosuppressieve medicatie > 28 dagen, met uitzondering van intranasale, topische en inhalatiecorticosteroïden of systemische corticosteroïden in fysiologische doses, die niet hoger mogen zijn dan 10 mg/dag prednison of een equivalente corticosteroïde
• Levende verzwakte vaccinatie > 30 dagen

ik9. WHO 0-1, prestatiestatus ECOG van 0-1

ik10. Patiënten moeten een adequate orgaanfunctie hebben die als volgt wordt gedefinieerd:

• Absoluut aantal neutrofielen van ≥ 1500/mm3,
• Aantal bloedplaatjes≥ 100.000/mm3,
• Hemoglobine > 9 g/dL,
• Bilirubine ≤ 1,5 keer de institutionele bovengrens van normaal (ULN). Dit is niet van toepassing op proefpersonen met bevestigd syndroom van Gilbert (aanhoudende of terugkerende hyperbilirubinemie die overwegend ongeconjugeerd is in afwezigheid van hemolyse of leverpathologie), die alleen worden toegelaten in overleg met hun arts.
• Serum ALAT en ASAT ≤ 2,5 ULN (of als levermetastasen aanwezig zijn, moet ≤ 5x ULN zijn)
• Serumcreatinine CL>40 ml/min volgens de Cockcroft-Gault-formule (Cockcroft en Gault 1976) of door 24-uurs urineverzameling voor bepaling van creatinineklaring (zie formule in rubriek 4.1).

I11. Patiënten moeten vrij zijn van significante comorbide aandoeningen die veilige toediening of voltooiing van protocoltherapie in de weg staan.

I12. Vrouwelijke patiënten moeten ofwel van niet-reproductief potentieel zijn (dwz postmenopauzaal ≥ 12 maanden zonder menstruatie zonder alternatieve medische oorzaak OF voorgeschiedenis van hysterectomie, OF voorgeschiedenis van bilaterale afbinding van de eileiders, OF voorgeschiedenis van bilaterale ovariëctomie) of ze moeten een negatieve serumzwangerschap hebben test bij aanvang van de studie (binnen 72 uur voor aanvang van de studiemedicatie).

I13. Vruchtbare mannen met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden, moeten akkoord gaan met het gebruik van mannencondoom plus zaaddodend middel en vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten ermee hebben ingestemd om ten minste één zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken tijdens de behandeling van dit onderzoek en tot 180 dagen na de laatste dosis van Durvalumab + Tremelimumab of 90 dagen na de laatste dosis Durvalumab als monotherapie, afhankelijk van welke periode het langst is.

I14. De patiënt moet het schriftelijke vrijwillige geïnformeerde toestemmingsformulier begrijpen, ondertekenen en dateren voordat protocolspecifieke procedures worden uitgevoerd. De patiënt moet in staat en bereid zijn om te voldoen aan onderzoeksbezoeken en procedures volgens het protocol.

I15. Patiënten moeten aangesloten zijn bij een socialezekerheidsstelsel of begunstigde daarvan zijn.

Uitsluitingscriteria:

E1. Elke situatie waarin de bestraling van de doelplaats een herbestraling van een eerder bestraalde tumorplaats zou impliceren.

E2. Patiënten met een gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde ziekte die deelname aan het onderzoek in gevaar zou kunnen brengen, waaronder:

• Gemiddeld QT-interval gecorrigeerd voor hartslag (QTc) ≥470 ms berekend op basis van 3 elektrocardiogrammen (ECG's) met behulp van Fredericia's correctie
• Actieve of eerder gedocumenteerde auto-immuunziekte in de afgelopen 2 jaar. Merk op dat patiënten met vitiligo, de ziekte van Grave of psoriasis die geen systemische behandeling nodig hebben (in de afgelopen 2 jaar) niet worden uitgesloten. Patiënten met diabetes type 1 of hypothyreoïdie die stabiel onder behandeling zijn of geen systemische behandeling nodig hebben, komen in aanmerking.
• Actieve of eerder gedocumenteerde inflammatoire darmziekte (bijv. Ziekte van Crohn, colitis ulcerosa)
• Geschiedenis van primaire immunodeficiëntie
• Ernstige chronische of acute infectie zoals chronische HBV, HCV en HIV1, 2 infectie, actieve tuberculose-infectie
• Interstitiële longziekte die symptomatisch is of de detectie of behandeling van vermoedelijke geneesmiddelgerelateerde pulmonale toxiciteit of actieve niet-infectieuze pneumonitis kan verstoren
• Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie
• Ongecontroleerde diabetes,
• Voorgeschiedenis van actieve bloedingsdiathese of patiënten die een orale vitamine K-antagonist gebruiken (behalve een lage dosis Coumadin (natriumwarfarine))
• Symptomatisch congestief hartfalen,
• Ongecontroleerde hypertensie,
• Instabiele angina pectoris
• Hartritmestoornissen
• Actieve maagzweer of gastritis,
• Elke psychiatrische ziekte/sociale situatie die de naleving van de studievereisten zou beperken of het vermogen van de proefpersoon om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar zou brengen
• Actieve secundaire maligniteit tenzij wordt verwacht dat de maligniteit de beoordeling van de veiligheid niet verstoort en is goedgekeurd door de sponsor. Voorbeelden van de laatste zijn onder meer basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid, in-situ carcinoom van de baarmoederhals en geïsoleerde verhoging van prostaatspecifiek antigeen. Patiënten met een volledig behandelde eerdere maligniteit en geen bewijs van ziekte gedurende ≥ 2 jaar komen in aanmerking.
• Chronische behandeling met corticosteroïden of een ander immunosuppressivum

E3. Patiënten met tumoren die grote bloedvaten binnendringen, zoals ondubbelzinnig blijkt uit beeldvormingsonderzoeken

E 4. Patiënten met centrale longmetastasen (d.w.z. binnen 2 cm van de hilus) die cavitair zijn, zoals ondubbelzinnig blijkt uit beeldvormingsonderzoeken

E5. Patiënten met een voorgeschiedenis van grove bloedspuwing (helder rood bloed van 1/2 theelepel of meer per hoestbui) ≤ 3 maanden voor inschrijving

E6. Grote operatie binnen de laatste 4 weken voorafgaand aan deelname aan de studie

E7. Aanhoudende significante toxiciteit gerelateerd aan eerdere behandelingen, d.w.z. ≥ Graad 2 AE volgens CTCAE V4.03 behalve alopecia en biologische waarden gedefinieerd in inclusiecriteria I10.

E8. Huidig ​​of gepland gebruik van verboden gelijktijdige medicatie:

• Elke onderzoekstherapie tegen kanker die niet in dit protocol is gespecificeerd
• Elke gelijktijdige chemotherapie, immunotherapie, biologische of hormonale therapie voor de behandeling van kanker. Gelijktijdig gebruik van hormonen voor niet-kankergerelateerde aandoeningen (bijv. insuline voor diabetes en hormoonsubstitutietherapie) is acceptabel.
• Immunosuppressieve medicatie, waaronder, maar niet beperkt tot, systemische corticosteroïden in doses van meer dan 10 mg prednison of equivalent per dag, methotrexaat, azathioprine en TNF-α-blokkers. Het gebruik van immunosuppressiva voor de behandeling van aan het onderzoeksproduct gerelateerde bijwerkingen of bij proefpersonen met contrastallergieën is acceptabel. Daarnaast is het gebruik van topische, inhalatie- en intranasale corticosteroïden toegestaan.
• Levende verzwakte vaccins binnen 90 dagen na toediening van Durvalumab of binnen 180 dagen na toediening van Durvalumab en Tremelimumab. Geïnactiveerde vaccins, zoals het injecteerbare griepvaccin, zijn toegelaten.

E9. Elke eerdere graad ≥ 3 irAE tijdens eerdere behandeling met immunotherapie of elke onopgeloste irAE > graad 1.

E10. Eerdere blootstelling aan een anti-PD-1- of anti-PD-L1- of anti-CTLA4-antilichaam.

E11. Bekende allergie of overgevoeligheid voor gehumaniseerde antilichamen.

E12. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven.

E13. Personen die van hun vrijheid zijn beroofd of onder voogdij staan, of voor wie het om geografische, sociale of psychologische redenen onmogelijk zou zijn om de door het proces vereiste medische controle te ondergaan.