Eine Studie mit Durvalumab und Tremelimumab in Kombination mit SBRT bei Patienten mit metastasiertem Krebs (ABIMMUNE)

Einschlusskriterien:

Ich1. Männliche oder weibliche Patienten ≥ 18 Jahre oder älter.

Ich2. Histologisch oder zytologisch nachgewiesenes metastasiertes Plattenepithelkarzinom (von Kopf und Hals, Speiseröhre, Lunge, Gebärmutterhals, Vagina, Vulva oder Anus) mit folgenden Merkmalen:

• Vorher mit mindestens einem vorherigen Regime behandelt (Chemotherapie, Signaltransduktionshemmer oder Strahlentherapie)
• Mit Strahlentherapie an der Stelle des Primärtumors, der Metastasenstelle oder der bedrohlichen Metastasenstelle zu behandeln.
• Die zulässigen Stellen von Metastasen sind: Weichgewebe, periphere Lunge und Leber.
• Patienten mit Hirn- und Knochenmetastasen, die mit Strahlentherapie behandelt werden sollen, sind nicht erlaubt. Patienten mit asymptomatischen Hirnmetastasen können eingeschlossen werden.
• Das zu bestrahlende Gesamttumorvolumen darf 400 cc nicht überschreiten.

I3. Mindestens eine Tumorläsion muss einer Strahlentherapie zugänglich sein und mindestens ein weiterer Tumorort kann von der Strahlentherapie verschont bleiben (unbestrahlter Ort).

I4. Mindestens eine unbestrahlte und eine bestrahlte Tumorstelle müssen für eine Tumorbiopsie zugänglich sein.

I5. Bekannte Verfügbarkeit eines archivierten Blocks

I6. Die bestrahlten und unbestrahlten Tumorstellen müssen gemäß RECIST 1.1 messbar sein

I7. Die Patienten dürfen keine Vorgeschichte einer früheren Strahlentherapie innerhalb des zu bestrahlenden Körperbereichs haben.

I8. Es müssen minimale Auswaschzeiten von vorherigen Behandlungen zu C1D1 sein

• Jeder Prüfagent > 4 Wochen
• Bevacizumab > 6 Wochen
• Chemotherapie > 4 Wochen
• TKI > 4 Wochen
• RANK-Liganden-Agonisten > 6 Wochen
• Immunsuppressive Medikation > 28 Tage, mit Ausnahme von intranasalen, topischen und inhalativen Kortikosteroiden oder systemischen Kortikosteroiden in physiologischen Dosen, die 10 mg/Tag Prednison oder ein äquivalentes Kortikosteroid nicht überschreiten dürfen
• Attenuierte Lebendimpfung > 30 Tage

I9. WHO 0-1, Leistungsstatus ECOG von 0-1

I10. Die Patienten müssen über eine angemessene Organfunktion verfügen, die wie folgt definiert ist:

• Absolute Neutrophilenzahl von ≥ 1500/mm3,
• Thrombozytenzahl≥ 100.000/mm3,
• Hämoglobin > 9 g/dl,
• Bilirubin ≤ 1,5-mal die institutionelle Obergrenze des Normalwertes (ULN). Dies gilt nicht für Personen mit bestätigtem Gilbert-Syndrom (anhaltende oder wiederkehrende Hyperbilirubinämie, die überwiegend nicht konjugiert ist, ohne Hämolyse oder Leberpathologie), die nur nach Rücksprache mit ihrem Arzt zugelassen werden.
• Serum-ALT und -AST ≤ 2,5 ULN (oder wenn Lebermetastasen vorhanden sind, müssen sie ≤ 5 x ULN sein)
• Serum-Kreatinin-CL > 40 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Formel (Cockcroft und Gault 1976) oder durch 24-Stunden-Urinsammlung zur Bestimmung der Kreatinin-Clearance (siehe Formel in Abschnitt 4.1).

I11. Die Patienten müssen frei von signifikanten Komorbiditäten sein, die eine sichere Verabreichung oder den Abschluss der Protokolltherapie ausschließen würden.

I12. Weibliche Patientinnen müssen entweder nicht gebärfähig sein (d. h. postmenopausal ≥ 12 Monate ohne Menstruation ohne alternative medizinische Ursache ODER Hysterektomie in der Anamnese ODER bilaterale Tubenligatur in der Vorgeschichte ODER bilaterale Ovarektomie in der Vorgeschichte) oder eine negative Serumschwangerschaft aufweisen Test bei Studieneintritt (innerhalb von 72 Stunden vor Beginn der Studienmedikation).

I13. Fruchtbare Männer mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, ein Kondom für Männer plus Spermizid zu verwenden, und gebärfähige Frauen müssen sich bereit erklärt haben, während der Behandlung in dieser Studie und bis zu 180 Tage nach der letzten Dosis von mindestens eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden Durvalumab + Tremelimumab oder 90 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab-Monotherapie, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.

I14. Der Patient sollte die schriftliche freiwillige Einverständniserklärung verstehen, unterschreiben und datieren, bevor protokollspezifische Verfahren durchgeführt werden. Der Patient sollte in der Lage und bereit sein, Studienbesuche und Verfahren gemäß dem Protokoll einzuhalten.

I15. Die Patienten müssen einem Sozialversicherungssystem angeschlossen oder Anspruchsberechtigte desselben sein.

Ausschlusskriterien:

E1. Jede Situation, in der die Bestrahlung der Zielstelle eine erneute Bestrahlung einer zuvor bestrahlten Tumorstelle implizieren würde.

E2. Patienten mit einer gleichzeitigen schweren und/oder unkontrollierten Krankheit, die die Teilnahme an der Studie beeinträchtigen könnte, einschließlich:

• Mittleres QT-Intervall korrigiert für Herzfrequenz (QTc) ≥470 ms, berechnet aus 3 Elektrokardiogrammen (EKGs) unter Verwendung der Fredericia-Korrektur
• Aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmunerkrankung innerhalb der letzten 2 Jahre. Zu beachten ist, dass Patienten mit Vitiligo, Morbus Basedow oder Psoriasis, die keine systemische Behandlung benötigen (innerhalb der letzten 2 Jahre), nicht ausgeschlossen sind. Patienten mit Typ-1-Diabetes oder Hypothyreose, die unter der Behandlung stabil sind oder keine systemische Behandlung benötigen, sind geeignet.
• Aktive oder früher dokumentierte entzündliche Darmerkrankung (z. B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa)
• Geschichte der primären Immunschwäche
• Schwere chronische oder akute Infektion wie chronische HBV-, HCV- und HIV1, 2-Infektion, aktive Tuberkulose-Infektion
• Interstitielle Lungenerkrankung, die symptomatisch ist oder die Erkennung oder Behandlung einer vermuteten arzneimittelbedingten Lungentoxizität oder einer aktiven nicht infektiösen Pneumonitis beeinträchtigen kann
• Geschichte der allogenen Organtransplantation
• Unkontrollierter Diabetes,
• Vorgeschichte einer aktiven Blutungsdiathese oder Patienten, die einen oralen Vitamin-K-Antagonisten einnehmen (außer niedrig dosiertes Coumadin (Warfarin-Natrium))
• symptomatische kongestive Herzinsuffizienz,
• Unkontrollierter Bluthochdruck,
• Instabile Angina pectoris
• Herzrythmusstörung
• Aktive Magengeschwüre oder Gastritis,
• Alle psychiatrischen Erkrankungen/sozialen Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken oder die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen würden, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben
• Aktive sekundäre Malignität, es sei denn, die Malignität beeinträchtigt voraussichtlich nicht die Bewertung der Sicherheit und ist vom Sponsor genehmigt. Beispiele für Letzteres sind Basal- oder Plattenepithelkarzinome der Haut, In-situ-Karzinome des Gebärmutterhalses und isolierte Erhöhungen des prostataspezifischen Antigens. Patienten mit einer vollständig behandelten früheren Malignität und ohne Anzeichen einer Erkrankung für ≥ 2 Jahre sind teilnahmeberechtigt.
• Chronische Behandlung mit Kortikosteroiden oder einem anderen Immunsuppressivum

E3. Patienten mit Tumoren, die in große Gefäße eindringen, wie bildgebende Untersuchungen eindeutig gezeigt haben

E4. Patienten mit zentralen Lungenmetastasen (d. h. innerhalb von 2 cm vom Hilus entfernt), die kavitär sind, wie durch bildgebende Untersuchungen eindeutig gezeigt wurde

E5. Patienten mit einer Vorgeschichte von grober Hämoptyse (hellrotes Blut von 1/2 Teelöffel oder mehr pro Hustenepisode) ≤ 3 Monate vor der Aufnahme

E6. Größere Operation innerhalb der letzten 4 Wochen vor Eintritt in die Studie

E7. Anhaltende signifikante Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren Behandlungen, d. h. UE ≥ Grad 2 gemäß CTCAE V4.03, mit Ausnahme von Alopezie und biologischen Werten, die in Einschlusskriterium I10 definiert sind.

E8. Aktuelle oder geplante Einnahme von verbotenen Begleitmedikationen:

• Jede in diesem Protokoll nicht spezifizierte Prüftherapie gegen Krebs
• Jede gleichzeitige Chemotherapie, Immuntherapie, biologische oder Hormontherapie zur Krebsbehandlung. Die gleichzeitige Anwendung von Hormonen für nicht krebsbedingte Erkrankungen (z. B. Insulin bei Diabetes und Hormonersatztherapie) ist akzeptabel.
• Immunsuppressive Medikamente, einschließlich, aber nicht beschränkt auf systemische Kortikosteroide in Dosen von mehr als 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent, Methotrexat, Azathioprin und TNF-α-Blocker. Die Verwendung von immunsuppressiven Medikamenten zur Behandlung von UE im Zusammenhang mit Prüfpräparaten oder bei Patienten mit Kontrastmittelallergien ist akzeptabel. Darüber hinaus ist die Anwendung von topischen, inhalativen und intranasalen Kortikosteroiden erlaubt.
• Attenuierte Lebendimpfstoffe innerhalb von 90 Tagen nach Verabreichung von Durvalumab oder innerhalb von 180 Tagen nach Verabreichung von Durvalumab und Tremelimumab. Totimpfstoffe wie der injizierbare Influenza-Impfstoff sind zugelassen.

E9. Jeder frühere irAE Grad ≥ 3 während der Behandlung mit einem früheren Immuntherapeutikum oder jeder ungelöste irAE > Grad 1.

E10. Vorherige Exposition gegenüber einem Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1- oder Anti-CTLA4-Antikörper.

E11. Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen humanisierte Antikörper.

E12. Schwangere oder stillende Frauen.

E13. Personen, denen die Freiheit entzogen ist oder die unter Vormundschaft stehen oder denen es aus geografischen, sozialen oder psychologischen Gründen unmöglich wäre, sich der für den Prozess erforderlichen medizinischen Nachsorge zu unterziehen.