Испытание дурвалумаба и тремелимумаба в комбинации с SBRT у пациентов с метастатическим раком (ABIMMUNE)

Критерии включения:

I1. Пациенты мужского или женского пола в возрасте ≥18 лет и старше.

я2. Гистологически или цитологически подтвержденный метастатический плоскоклеточный рак (из головы и шеи, пищевода, легких, шейки матки, влагалища, вульвы или заднего прохода) со следующими признаками:

• Ранее леченный по крайней мере одним предшествующим режимом (химиотерапия, ингибиторы сигнальной трансдукции или лучевая терапия)
• Лечение лучевой терапией в месте первичной опухоли, месте метастазирования или угрожающем месте метастазирования.
• Допустимые места метастазирования: мягкие ткани, периферические легкие и печень.
• Больные с метастазами в головной мозг и кости к лучевой терапии не допускаются. Могут быть включены пациенты с бессимптомными метастазами в головной мозг.
• Общий объем подлежащей облучению опухоли не должен превышать 400 см3.

I3. По крайней мере, одно опухолевое поражение должно быть доступно для лучевой терапии, и, по крайней мере, другой участок опухоли должен быть свободен от лучевой терапии (необлученный участок).

I4. По крайней мере один необлученный и один облученный участок опухоли должны быть доступны для биопсии опухоли.

I5. Известная доступность архивного блока

I6. Облученные и необлученные участки опухоли должны поддаваться измерению в соответствии с RECIST 1.1.

I7. Пациенты не должны иметь истории предыдущей лучевой терапии в области тела, подлежащей облучению.

I8. Минимальные периоды вымывания от предыдущих обработок до C1D1 должны быть

• Любой исследуемый агент > 4 недель
• Бевацизумаб > 6 недель
• Химиотерапия > 4 недель
• ИТК > 4 недель
• Агонисты лиганда RANK > 6 недель
• Иммуносупрессивные препараты > 28 дней, за исключением интраназальных, местных и ингаляционных кортикостероидов или системных кортикостероидов в физиологических дозах, которые не должны превышать 10 мг/день преднизолона или эквивалентного кортикостероида.
• Живая аттенуированная вакцина > 30 дней

I9. ВОЗ 0-1, Статус работоспособности ECOG 0-1

I10. Пациенты должны иметь адекватную функцию органов, определяемую следующим образом:

• Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500/мм3,
• Количество тромбоцитов ≥ 100 000/мм3,
• Гемоглобин > 9 г/дл,
• Билирубин ≤ 1,5 раза выше установленной верхней границы нормы (ВГН). Это не относится к субъектам с подтвержденным синдромом Жильбера (стойкая или рецидивирующая гипербилирубинемия, преимущественно неконъюгированная при отсутствии гемолиза или патологии печени), которые будут допущены только после консультации со своим врачом.
• Уровень АЛТ и АСТ в сыворотке ≤2,5 ВГН (или при наличии метастазов в печени должен быть ≤ 5x ВГН)
• CL креатинина сыворотки > 40 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта (Cockcroft and Gault 1976) или по данным 24-часового сбора мочи для определения клиренса креатинина (см. формулу в разделе 4.1).

I11. Пациенты не должны иметь серьезных сопутствующих заболеваний, которые препятствуют безопасному назначению или завершению терапии по протоколу.

I12. Пациенты женского пола должны либо иметь нерепродуктивный потенциал (т. е. в постменопаузе ≥ 12 месяцев без менструаций без альтернативной медицинской причины, ИЛИ в анамнезе гистерэктомия, ИЛИ в анамнезе двусторонняя перевязка маточных труб, ИЛИ в анамнезе двусторонняя овариэктомия), либо у них должна быть отрицательная сывороточная беременность. тест при включении в исследование (в течение 72 часов до начала приема исследуемого препарата).

I13. Фертильные мужчины, имеющие партнершу детородного возраста, должны согласиться на использование мужского презерватива и спермицида, а женщины, способные к деторождению, должны согласиться на использование хотя бы одного высокоэффективного метода контрацепции во время лечения в рамках этого исследования и в течение 180 дней после последней дозы препарата. Дурвалумаб + тремелимумаб или через 90 дней после последней дозы монотерапии дурвалумабом, в зависимости от того, какой период больше.

I14. Пациент должен понять, подписать и поставить дату письменной формы добровольного информированного согласия до выполнения любых процедур, предусмотренных протоколом. Пациент должен быть в состоянии и готов соблюдать учебные визиты и процедуры в соответствии с протоколом.

I15. Пациенты должны быть связаны с системой социального обеспечения или ее бенефициарами.

Критерий исключения:

Е1. Любая ситуация, когда облучение целевого участка предполагает повторное облучение ранее облученного участка опухоли.

Е2. Пациенты с любым сопутствующим тяжелым и/или неконтролируемым заболеванием, которое может поставить под угрозу участие в исследовании, включая:

• Средний интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений (QTc) ≥470 мс, рассчитанный по 3 электрокардиограммам (ЭКГ) с использованием коррекции Фредериции.
• Активное или ранее документированное аутоиммунное заболевание в течение последних 2 лет. Следует отметить, что не исключены пациенты с витилиго, болезнью Грейвса или псориазом, не требующие системного лечения (в течение последних 2 лет). Пациенты с диабетом 1 типа или гипотиреозом, стабильные на фоне лечения или не требующие системного лечения, имеют право на участие.
• Активное или ранее документированное воспалительное заболевание кишечника (например, болезнь Крона, язвенный колит)
• История первичного иммунодефицита
• Тяжелая хроническая или острая инфекция, такая как хроническая инфекция ВГВ, ВГС и ВИЧ1, 2, активная туберкулезная инфекция
• Интерстициальное заболевание легких, которое является симптоматическим или может помешать выявлению или лечению подозрения на легочную токсичность, связанную с лекарственными препаратами, или активного неинфекционного пневмонита
• История аллогенной трансплантации органов
• Неконтролируемый диабет,
• Наличие в анамнезе активного геморрагического диатеза или прием пероральных антагонистов витамина К (за исключением низких доз кумадина (варфарин натрия))
• Симптоматическая застойная сердечная недостаточность,
• Неконтролируемая артериальная гипертензия,
• Нестабильная стенокардия
• Аритмия сердца
• Активная язвенная болезнь или гастрит,
• Любое психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования или ставят под угрозу способность субъекта дать письменное информированное согласие.
• Активное вторичное злокачественное новообразование, за исключением случаев, когда ожидается, что злокачественное новообразование повлияет на оценку безопасности и одобрено спонсором. Примеры последних включают базальноклеточную или плоскоклеточную карциному кожи, карциному in situ шейки матки и изолированное повышение уровня простатспецифического антигена. Пациенты с полностью вылеченным предшествующим злокачественным новообразованием и отсутствием признаков заболевания в течение ≥ 2 лет имеют право на участие.
• Длительное лечение кортикостероидами или другими иммунодепрессантами

Е3. Пациенты с опухолями, которые прорастают в крупные сосуды, что однозначно подтверждается визуализирующими исследованиями.

Е4. Пациенты с центральными метастазами в легкие (т. е. в пределах 2 см от ворот), которые являются полостными, что однозначно показано в исследованиях изображений

Е5. Пациенты с массивным кровохарканьем в анамнезе (ярко-красная кровь 1/2 чайной ложки или более на эпизод кашля) ≤ 3 месяцев до включения в исследование

Е6. Серьезная операция в течение последних 4 недель до включения в исследование

Е7. Сохраняющаяся значительная токсичность, связанная с предшествующим лечением, т. е. НЯ ≥ степени 2 в соответствии с CTCAE V4.03, за исключением алопеции и биологических значений, определенных в критериях включения I10.

Е8. Текущий или планируемый прием запрещенных сопутствующих препаратов:

• Любая экспериментальная противораковая терапия, не указанная в этом протоколе
• Любая одновременная химиотерапия, иммунотерапия, биологическая или гормональная терапия для лечения рака. Допустимо одновременное использование гормонов при состояниях, не связанных с раком (например, инсулина при диабете и заместительной гормональной терапии).
• Иммунодепрессанты, включая, помимо прочего, системные кортикостероиды в дозах, превышающих 10 мг/сутки, преднизолон или эквивалент, метотрексат, азатиоприн и блокаторы ФНО-α. Допустимо использование иммуносупрессивных препаратов для лечения НЯ, связанных с исследуемым продуктом, или у субъектов с аллергией на контраст. Кроме того, разрешено использование местных, ингаляционных и интраназальных кортикостероидов.
• Живые аттенуированные вакцины в течение 90 дней после введения дурвалумаба или в течение 180 дней после введения дурвалумаба и тремелимумаба. Разрешены инактивированные вакцины, такие как инъекционная вакцина против гриппа.

Е9. Любой предшествующий irAE степени ≥ 3 во время предыдущего приема иммунотерапевтического агента или любой неразрешенный irAE > степени 1.

Е10. Предварительное воздействие любого антитела против PD-1, или против PD-L1, или против CTLA4.

Е11. Известная аллергия или гиперчувствительность к гуманизированным антителам.

Е12. Беременные или кормящие женщины.

Е13. Лица, лишенные свободы или находящиеся под опекой, или в отношении которых было бы невозможно пройти медицинское наблюдение, требуемое судом, по географическим, социальным или психологическим причинам.