Ett försök med Durvalumab och Tremelimumab i kombination med SBRT hos patienter med metastaserad cancer (ABIMMUNE)

Inklusionskriterier:

I1. Manliga eller kvinnliga patienter ≥18 år eller äldre.

I2. Histologiskt eller cytologiskt bevisat metastaserande skivepitelcancer (från huvud och hals, matstrupe, lunga, livmoderhals, slida, vulva eller anus) med följande egenskaper:

• Tidigare behandlad med minst en tidigare regim (kemoterapi, signaltransduktionshämmare eller strålbehandling)
• Behandlas med strålbehandling vid primärt tumörställe eller metastatiskt ställe eller hotfullt metastasställe.
• De tillåtna metastasställena är: mjukvävnad, perifer lunga och lever.
• Patienter med hjärn- och skelettmetastaser som ska behandlas med strålbehandling är inte tillåtna. Patienter med asymtomatisk hjärnmetastas kan inkluderas.
• Den totala tumörvolymen som ska bestrålas får inte överstiga 400 cc.

I3. Minst en tumörskada måste vara tillgänglig för strålbehandling och åtminstone ett annat tumörställe kan skonas från strålbehandling (obestrålat ställe).

I4. Minst ett obestrålat och ett bestrålat tumörställe måste vara tillgängligt för tumörbiopsi.

I5. Känd tillgänglighet för ett arkiverat block

I6. De bestrålade och obestrålade tumörställena måste vara mätbara enligt RECIST 1.1

I7. Patienter får inte ha någon historia av tidigare strålbehandling inom det kroppsområde som ska bestrålas.

I8. Minimala uttvättningsperioder från tidigare behandlingar till C1D1 måste vara

• Eventuellt prövningsmedel > 4 veckor
• Bevacizumab > 6 veckor
• Kemoterapi > 4 veckor
• TKI > 4 veckor
• RANK ligandagonister > 6 veckor
• Immunsuppressiv medicin > 28 dagar, med undantag för intranasala, topikala och inhalerade kortikosteroider eller systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser, som inte får överstiga 10 mg/dag av prednison, eller en likvärdig kortikosteroid
• Levande försvagad vaccination > 30 dagar

I9. WHO 0-1, prestandastatus ECOG på 0-1

I10. Patienter måste ha adekvat organfunktion definierad enligt följande:

• Absolut neutrofilantal på ≥ 1500/mm3,
• Trombocytantal ≥ 100 000/mm3,
• Hemoglobin > 9 g/dL,
• Bilirubin ≤ 1,5 gånger den institutionella övre normalgränsen (ULN). Detta kommer inte att gälla patienter med bekräftat Gilberts syndrom (ihållande eller återkommande hyperbilirubinemi som huvudsakligen är okonjugerad i frånvaro av hemolys eller leverpatologi), som endast kommer att tillåtas i samråd med sin läkare.
• Serum ALT och ASAT ≤2,5 ULN (eller om levermetastaser är närvarande måste vara ≤ 5x ULN)
• Serumkreatinin CL>40 ml/min med Cockcroft-Gault-formeln (Cockcroft och Gault 1976) eller genom 24-timmars urinuppsamling för bestämning av kreatininclearance (se formel i avsnitt 4.1).

I11. Patienterna måste vara fria från signifikanta komorbida tillstånd som skulle förhindra säker administrering eller fullbordande av protokollbehandling.

I12. Kvinnliga patienter måste antingen ha icke-reproduktionspotential (dvs postmenopausala ≥ 12 månader utan mens utan en alternativ medicinsk orsak ELLER historia av hysterektomi, ELLER historia av bilateral tubal ligering, ELLER historia av bilateral ooforektomi) eller måste ha en negativ serumgraviditet test vid inträde i studien (inom 72 timmar innan studieläkemedlet startar).

I13. Fertila män med en kvinnlig partner i fertil ålder måste gå med på att använda manlig kondom plus spermiedödande medel och fertila kvinnor måste ha gått med på att använda minst en mycket effektiv preventivmetod under behandlingen i denna studie och i upp till 180 dagar efter den sista dosen av Durvalumab + Tremelimumab eller 90 dagar efter den sista dosen av Durvalumab monoterapi, beroende på vilken period som är längst.

I14. Patienten bör förstå, underteckna och datera det skriftliga formuläret för frivilligt informerat samtycke innan några protokollspecifika procedurer utförs. Patienten bör kunna och vilja följa studiebesök och procedurer enligt protokoll.

I15. Patienter måste vara anslutna till ett socialt trygghetssystem eller förmånstagare av detsamma.

Exklusions kriterier:

E1. Varje situation där bestrålningen av målstället skulle innebära återbestrålning av ett tidigare bestrålat tumörställe.

E2. Patienter med någon samtidig allvarlig och/eller okontrollerad sjukdom som kan äventyra deltagandet i studien, inklusive:

• Medel QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens (QTc) ≥470 ms beräknat från 3 elektrokardiogram (EKG) med hjälp av Fredericias Correction
• Aktiv eller tidigare dokumenterad autoimmun sjukdom under de senaste 2 åren. Observera att patienter med vitiligo, Graves sjukdom eller psoriasis som inte kräver systemisk behandling (inom de senaste 2 åren) inte är uteslutna. Patienter med typ 1-diabetes eller hypotyreos som är stabil under behandling eller som inte behöver systemisk behandling är berättigade.
• Aktiv eller tidigare dokumenterad inflammatorisk tarmsjukdom (t.ex. Crohns sjukdom, ulcerös kolit)
• Historik av primär immunbrist
• Allvarlig kronisk eller akut infektion såsom kronisk HBV, HCV och HIV1, 2-infektion, aktiv tuberkulosinfektion
• Interstitiell lungsjukdom som är symptomatisk eller kan störa upptäckten eller hanteringen av misstänkt läkemedelsrelaterad lungtoxicitet eller aktiv icke-infektiös pneumonit
• Historik om allogen organtransplantation
• Okontrollerad diabetes,
• Tidigare aktiv blödningsdiates i anamnesen eller patienter som tagit en oral vitamin K-antagonist (förutom lågdos Coumadin (warfarinnatrium))
• Symtomatisk kongestiv hjärtsvikt,
• Okontrollerad hypertoni,
• Instabil angina pectoris
• Hjärtarytmi
• Aktiv magsårsjukdom eller gastrit,
• Alla psykiatriska sjukdomar/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven eller äventyra försökspersonens förmåga att ge skriftligt informerat samtycke
• Aktiv sekundär malignitet om inte maligniteten inte förväntas störa utvärderingen av säkerheten och godkänns av sponsorn. Exempel på det senare inkluderar basal- eller skivepitelcancer i huden, in-situ-karcinom i livmoderhalsen och isolerad förhöjning av prostataspecifikt antigen. Patienter med en fullständigt behandlad tidigare malignitet och inga tecken på sjukdom under ≥ 2 år är berättigade.
• Kronisk behandling med kortikosteroider eller annat immunsuppressivt medel

E3. Patienter med tumörer som invaderar stora kärl, vilket otvetydigt framgår av bildundersökningar

E4. Patienter med central lungmetastas (dvs. inom 2 cm från hilum) som är kavitära, vilket otvetydigt har visat av bildundersökningar

E5. Patienter med en anamnes på kraftig hemoptys (klarrött blod på 1/2 tesked eller mer per hostepisode) ≤ 3 månader före inskrivning

E6. Större operation under de senaste 4 veckorna före inträde i studien

E7. Fortsatt betydande toxicitet relaterade till tidigare behandlingar, dvs. ≥ Grad 2 AE enligt CTCAE V4.03 förutom håravfall och biologiska värden definierade i inklusionskriterier I10.

E8. Aktuell eller planerad användning av förbjudna samtidiga läkemedel:

• All undersökningsterapi mot cancer som inte specificeras i detta protokoll
• Eventuell samtidig kemoterapi, immunterapi, biologisk eller hormonell behandling för cancerbehandling. Samtidig användning av hormoner för icke-cancerrelaterade tillstånd (t.ex. insulin för diabetes och hormonersättningsterapi) är acceptabel.
• Immunsuppressiva läkemedel inklusive men inte begränsat till systemiska kortikosteroider i doser som överstiger 10 mg/dag av prednison eller motsvarande, metotrexat, azatioprin och TNF-α-blockerare. Användning av immunsuppressiva läkemedel för hantering av undersökningsproduktrelaterade biverkningar eller hos patienter med kontrastallergi är acceptabel. Dessutom är användning av topikala, inhalerade och intranasala kortikosteroider tillåten.
• Levande försvagade vacciner inom 90 dagar efter dosering av Durvalumab eller inom 180 dagar efter dosering av Durvalumab och Tremelimumab. Inaktiverade vacciner, såsom det injicerbara influensavaccinet, är tillåtna.

E9. Alla tidigare grad ≥ 3 irAE under behandling med tidigare immunterapimedel eller någon olöst irAE > grad 1.

E10. Före exponering för någon anti-PD-1 eller anti-PD-L1 eller anti-CTLA4 antikropp.

E11. Känd allergi eller överkänslighet mot humaniserade antikroppar.

E12. Gravida eller ammande kvinnor.

E13. Personer som är frihetsberövade eller under förmynderskap, eller för vilka det skulle vara omöjligt att genomgå den medicinska uppföljning som prövningen kräver, av geografiska, sociala eller psykologiska skäl.