Chimiothérapie B-MAD dans le lymphome extranodal à cellules NK/T nouvellement diagnostiqué

Titre de l'étude : Étude de phase I/II sur la chimiothérapie par le brentuximab védotine et le méthotrexate/ L-asparaginase/ dexaméthasone (B-MAD) chez des patients atteints d'un lymphome extranodal à cellules NK/T nouvellement diagnostiqué

Phase : I/II

Nombre de patients : 36

Objectifs de l'étude

Primaire

• Déterminer l'innocuité et la dose optimale de brentuximab vedotin lorsqu'il est utilisé en association avec le méthotrexate, la L-asparaginase et la dexaméthasone dans le traitement des patients ENKTL nouvellement diagnostiqués

Secondaire

• Évaluer l'efficacité clinique de ce régime
• Pour accéder aux réponses globales, y compris le taux de réponse global (ORR), la survie sans maladie (DSF), la survie sans progression (PFS).

Aperçu de la conception de l'étude :

Étude ouverte, multicentrique, non randomisée, à 3+3 doses croissantes, commençant par 1,2 mg/kg de brentuximab vedotin i.v. au jour 1 d'un cycle de 21 jours en association avec une chimiothérapie MAD (Méthotrexate, L-asparaginase et Dexaméthasone) à dose fixe. Le premier cycle sera évalué pour la détermination de la dose de phase II recommandée.

Les patients recevront le traitement en fonction du stade de la maladie comme suit :

• Les patients atteints d'ENKTL localisé (stade IE ou stade IIE) recevront une radiothérapie en champ impliqué (IRFT) de 40 à 50 Gy avec du cisplatine intraveineux hebdomadaire concomitant. Trois à cinq semaines après la fin de l'IFRT et du cisplatine, la chimiothérapie B-MAD sera administrée tous les 21 jours pendant 3 cycles.
• Les patients atteints d'ENKTL avancé (stade III ou stade IV) recevront B-MAD tous les 21 jours pendant 6 cycles.

Population étudiée :

Les patients atteints d'ENKTL nouvellement diagnostiqué seront sélectionnés pour l'inscription.

Durée des études : 3 ans

Détermination de la taille de l'échantillon

L'ENKTL est une maladie rare et très agressive. En raison de la rareté, la plupart des études publiées évaluant un nouveau schéma thérapeutique pour ENKTL ont recruté environ 20 à 40 patients dans leurs études. Étant donné que la phase I de cette étude est conçue comme une augmentation de dose 3 + 3, cette étude recrutera environ 3 à 12 patients présentant un stade localisé en phase I pour la recherche de dose. La dose initiale de brentuximab vedotin sera de 1,2 mg/kg, augmentant progressivement jusqu'à ce que la toxicité limitant la dose (DLT) soit observée. Dans un premier temps, 3 patients seront traités avec 1,2 mg/kg de brentuximab védotine et seront suivis pour la DLT. S'il n'y a pas de DLT observée chez les 3 patients à la fin de leur premier cycle de traitement, l'escalade de dose au niveau de dose suivant (1,8 mg/kg) peut commencer. S'il y a un DLT observé chez 1 des 3 premiers patients, 3 patients supplémentaires seront inclus, élargissant la cohorte à 6 patients. Cette cohorte de patients sera traitée avec la même dose précédente de 1,2 mg/kg et surveillera les DLT. Si aucune DLT n'est observée, l'augmentation de la dose au niveau suivant (1,8 mg/kg) peut commencer. S'il y a des DLT observés chez 2 ou plus chez l'un des 6 patients, la dose précédente (0,8 mg/kg) sera définie comme MTD. Il n'y aura plus d'inclusion de patients supplémentaires ni d'augmentation de dose au-delà du nombre maximum de 12 patients et de 1,8 mg/kg, car la DMT sera dépassée.

Pour l'étude de phase II, après avoir examiné le nombre de patients ENKTL dans le registre du Thai Lymphoma Study Group, il y avait 106 patients ENKTL nouvellement diagnostiqués dans le registre de 2007 à 2013. Cela s'est traduit par environ 15 patients ENKTL nouvellement diagnostiqués par an. Étant donné que cette étude a le temps pour le recrutement des patients de trois ans et par rapport à la référence d'autres études précédentes, le nombre total approximatif de patients dans cette étude pour les phases I et II est de 36.

Populations pour analyses

L'ensemble d'analyse complet (FAS) comprend tous les patients qui ont été recrutés dans l'étude.

L'ensemble d'analyses par protocole (PAS) comprend tous les patients du SAF qui ont terminé des cycles de B-MAD.

L'ensemble de détermination de la dose (DDS) comprend tous les patients du SAS qui ont eu au moins une évaluation de sécurité valide après l'achèvement du premier cycle de B-MAD ou qui ont interrompu plus tôt en raison d'un DLT.

Caractéristiques démographiques et de base

Les caractéristiques démographiques et de base seront répertoriées individuellement par patient et résumées par cohorte à l'aide de statistiques descriptives. Le FAS sera utilisé.

Analyse d'efficacité

L'ensemble d'analyse d'efficacité (EAS) comprend tous les patients qui sont en mesure d'évaluer l'efficacité au moins une fois après l'inclusion.

Analyse de sécurité

L'ensemble d'analyse de sécurité (SAS) comprend tous les patients du SAF qui ont reçu au moins une dose de B-MAD et ont eu au moins une évaluation de sécurité post-baseline valide. (La déclaration selon laquelle un patient n'a eu aucun événement indésirable sur le CRF confirme une évaluation de sécurité valide.