B-MAD Chemotherapie bij nieuw gediagnosticeerd extranodaal NK/T-cellymfoom

Studietitel: Fase I/II-studie van brentuximab vedotin en methotrexaat/L-asparaginase/dexamethason (B-MAD)-chemotherapie bij patiënten met nieuw gediagnosticeerd extranodaal NK/T-cellymfoom

Fase: I/II

Aantal patiënten: 36

Studie Doelstellingen

Primair

• Om de veiligheid en optimale dosis van brentuximab vedotin te bepalen bij gebruik in combinatie met methotrexaat, L-asparaginase en dexamethason bij de behandeling van nieuw gediagnosticeerde ENKTL-patiënten

Ondergeschikt

• Om de klinische werkzaamheid van dit regime te evalueren
• Om toegang te krijgen tot de algemene reacties, inclusief het totale responspercentage (ORR), ziektevrije overleving (DSF), progressievrije overleving (PFS).

Overzicht van studieontwerp:

Open-label, multicenter, niet-gerandomiseerd, 3+3 dosisescalatieonderzoek, beginnend met 1,2 mg/kg brentuximab vedotin i.v. op dag 1 van een cyclus van 21 dagen in combinatie met MAD-chemotherapie in een vaste dosis (methotrexaat, L-asparaginase en dexamethason). De eerste cyclus zal worden geëvalueerd voor het bepalen van de aanbevolen fase II-dosis.

Patiënten krijgen de behandeling volgens het stadium van de ziekte als volgt:

• Patiënten met gelokaliseerde ENKTL (stadium IE of stadium IIE) zullen betrokken veldstraling (IRFT) 40-50 Gy krijgen met gelijktijdige wekelijkse intraveneuze cisplatine. Drie tot vijf weken na voltooiing van IFRT en cisplatine wordt B-MAD-chemotherapie om de 21 dagen gedurende 3 cycli gegeven.
• Patiënten met gevorderde ENKTL (stadium III of stadium IV) krijgen elke 21 dagen B-MAD gedurende 6 cycli.

Studiepopulatie:

Patiënten met nieuw gediagnosticeerde ENKTL worden gescreend voor inschrijving.

Duur van de studie: 3 jaar

Bepaling van de steekproefomvang

ENKTL is een zeldzame en zeer agressieve ziekte. Vanwege de zeldzaamheid namen de meeste gepubliceerde onderzoeken ter evaluatie van een nieuw behandelingsregime voor ENKTL ongeveer 20-40 patiënten op in hun onderzoeken. Aangezien fase I van deze studie is opgezet als 3+3 dosisescalatie, zal deze studie ongeveer 3-12 patiënten met gelokaliseerd stadium in fase I inschrijven voor dosisbepaling. De aanvangsdosis van brentuximab vedotin zal 1,2 mg/kg zijn en geleidelijk toenemen totdat dosisbeperkende toxiciteit (DLT) wordt waargenomen. In eerste instantie zullen 3 patiënten worden behandeld met 1,2 mg/kg brentuximab vedotin en worden gecontroleerd op DLT. Als er geen DLT wordt waargenomen bij alle 3 de patiënten aan het einde van hun eerste behandelingscyclus, kan dosisescalatie naar het volgende dosisniveau (1,8 mg/kg) beginnen. Als er een DLT wordt waargenomen bij 1 van de eerste 3 patiënten, worden er nog 3 patiënten opgenomen, waardoor het cohort wordt uitgebreid tot 6 patiënten. Dit cohort patiënten zal worden behandeld met dezelfde eerdere dosis van 1,2 mg/kg en zal worden gecontroleerd op DLT's. Als er geen DLT wordt waargenomen, kan dosisescalatie naar het volgende niveau (1,8 mg/kg) beginnen. Als er DLT's zijn waargenomen bij 2 of meer van de 6 patiënten, wordt de eerdere dosis (0,8 mg/kg) gedefinieerd als MTD. Er zullen geen extra patiënten meer worden opgenomen en er zal geen dosisverhoging plaatsvinden boven het maximum aantal van 12 patiënten en 1,8 mg/kg, aangezien de MTD wordt overschreden.

Voor fase II-onderzoek waren er, na beoordeling van het aantal ENKTL-patiënten in het Thai Lymphoma Study Group Registry, 106 nieuw gediagnosticeerde ENKTL-patiënten in het register van 2007-2013. Dit vertaalde zich naar ongeveer 15 nieuw gediagnosticeerde ENKTL-patiënten per jaar. Aangezien deze studie de tijd heeft voor patiëntopbouw van drie jaar en met betrekking tot de referentie van andere eerdere onderzoeken, is het totale geschatte aantal patiënten in deze studie voor fase I en II 36.

Populaties voor analyses

De volledige analyseset (FAS) bestaat uit alle patiënten die deelnamen aan het onderzoek.

De per-protocolanalyse (PAS)-set bestaat uit alle patiënten in de FAS die cycli van B-MAD hebben voltooid.

De dosisbepalende set (DDS) bestaat uit alle patiënten in de SAS die ten minste één geldige veiligheidsbeoordeling hebben ondergaan na voltooiing van de eerste cyclus van B-MAD of eerder zijn gestopt vanwege DLT.

Demografische en basislijnkenmerken

Demografische kenmerken en basislijnkenmerken worden individueel per patiënt vermeld en per cohort samengevat met behulp van beschrijvende statistiek. De FAS zal worden gebruikt.

Werkzaamheidsanalyse

De effectiviteitsanalyseset (EAS) bestaat uit alle patiënten die in staat zijn om de werkzaamheid ten minste één keer na baseline te evalueren.

Veiligheidsanalyse

De veiligheidsanalyseset (SAS) bestaat uit alle patiënten van het FAS die ten minste één dosis B-MAD hebben gekregen en ten minste één geldige post-baseline veiligheidsbeoordeling hebben ondergaan. (De verklaring dat een patiënt geen bijwerkingen had op de CRF bevestigt een geldige veiligheidsbeoordeling.