Chemoterapie B-MAD u nově diagnostikovaného extranodálního NK/T-buněčného lymfomu

Název studie: Studie fáze I/II chemoterapie brentuximab vedotin a methotrexát/L-asparagináza/dexamethason (B-MAD) u pacientů s nově diagnostikovaným extranodálním NK/T-buněčným lymfomem

Fáze: I/II

Počet pacientů: 36

Cíle studia

Hlavní

• Stanovit bezpečnost a optimální dávku brentuximab vedotinu při použití v kombinaci s methotrexátem, L-asparaginázou a dexamethasonem při léčbě nově diagnostikovaných pacientů s ENKTL

Sekundární

• Vyhodnotit klinickou účinnost tohoto režimu
• Pro přístup k celkovým odpovědím včetně celkové míry odpovědi (ORR), přežití bez onemocnění (DSF), přežití bez progrese (PFS).

Přehled designu studie:

Otevřená, multicentrická, nerandomizovaná, 3+3 eskalační studie, počínaje 1,2 mg/kg brentuximab vedotinu i.v. v den 1 21denního cyklu v kombinaci s fixní dávkou chemoterapie MAD (methotrexát, L-asparagináza a dexamethason). První cyklus bude vyhodnocen pro stanovení doporučené dávky fáze II.

Pacienti budou léčeni podle stádia onemocnění takto:

• Pacienti s lokalizovaným ENKTL (stadium IE nebo stadium IIE) budou dostávat 40-50 Gy ozařování v příslušném poli (IRFT) se souběžnou týdenní intravenózní cisplatinou. Tři až pět týdnů po dokončení IFRT a cisplatiny bude chemoterapie B-MAD podávána každých 21 dní ve 3 cyklech.
• Pacienti s pokročilým ENKTL (stádium III nebo stádium IV) budou dostávat B-MAD každých 21 dní po dobu 6 cyklů.

Studijní populace:

U pacientů s nově diagnostikovaným ENKTL bude proveden screening.

Délka studia: 3 roky

Stanovení velikosti vzorku

ENKTL je vzácné a vysoce agresivní onemocnění. Vzhledem k vzácnosti většina publikovaných studií hodnotících nový léčebný režim pro ENKTL zařadila do svých studií přibližně 20–40 pacientů. Vzhledem k tomu, že fáze I této studie je navržena jako eskalace dávky 3+3, bude do této studie zahrnuto přibližně 3-12 pacientů s lokalizovaným stádiem ve fázi I pro zjištění dávky. Počáteční dávka brentuximab vedotinu bude 1,2 mg/kg, postupně se zvyšuje, dokud není pozorována toxicita omezující dávku (DLT). Zpočátku budou 3 pacienti léčeni brentuximab vedotinem v dávce 1,2 mg/kg a budou sledováni na DLT. Pokud u všech 3 pacientů na konci prvního léčebného cyklu není pozorována žádná DLT, může začít zvyšování dávky na další úroveň dávky (1,8 mg/kg). Pokud je DLT pozorována u 1 z prvních 3 pacientů, budou zahrnuti další 3 pacienti, čímž se kohorta rozšíří na 6 pacientů. Tato kohorta pacientů bude léčena stejnou předchozí dávkou 1,2 mg/kg a bude monitorována na DLT. Pokud není pozorována žádná DLT, může začít eskalace dávky na další úroveň (1,8 mg/kg). Pokud jsou DLT pozorovány u 2 nebo vyšších u kteréhokoli ze 6 pacientů, předchozí dávka (0,8 mg/kg) bude definována jako MTD. Nedojde k žádnému dalšímu zařazení pacienta a zvýšení dávky nad maximální počet 12 pacientů a 1,8 mg/kg, protože bude překročena MTD.

U studie fáze II, po přezkoumání počtu pacientů s ENKTL v registru thajských lymfomových studijních skupin, bylo v registru v letech 2007-2013 106 nově diagnostikovaných pacientů s ENKTL. To znamená přibližně 15 nově diagnostikovaných ENKTL pacientů ročně. Vzhledem k tomu, že tato studie má čas na přírůstek pacientů tři roky a s ohledem na reference z jiných předchozích studií, celkový přibližný počet pacientů v této studii pro fázi I a II je 36.

Populace pro analýzy

Kompletní analytický soubor (FAS) zahrnuje všechny pacienty, kteří byli zařazeni do studie.

Sada analýzy podle protokolu (PAS) zahrnuje všechny pacienty ve FAS, kteří dokončili cykly B-MAD.

Dávku určující soubor (DDS) zahrnuje všechny pacienty v SAS, kteří měli alespoň jedno platné hodnocení bezpečnosti po dokončení prvního cyklu B-MAD nebo ukončili léčbu dříve kvůli DLT.

Demografické a základní charakteristiky

Demografické a výchozí charakteristiky budou uvedeny individuálně podle pacienta a shrnuty podle kohorty pomocí deskriptivní statistiky. Bude použit FAS.

Analýza účinnosti

Soubor analýzy účinnosti (EAS) zahrnuje všechny pacienty, kteří jsou schopni vyhodnotit účinnost alespoň jednou po výchozím stavu.

Bezpečnostní analýza

Soubor analýzy bezpečnosti (SAS) zahrnuje všechny pacienty s FAS, kteří dostali alespoň jednu dávku B-MAD a měli alespoň jedno platné hodnocení bezpečnosti po výchozím stavu. (Prohlášení, že pacient neměl žádné nežádoucí účinky na CRF, potvrzuje platné hodnocení bezpečnosti.