L'étude AVIATOR : le trastuzumab et la vinorelbine avec l'avelumab OU l'avelumab et l'utomilumab dans le cancer du sein HER2+ avancé

Critère d'intégration:

• Âge ≥18 ans ou plus
• Adénocarcinome du sein histologiquement confirmé, non résécable, avancé loco-régional ou métastatique
• Amplification HER2-positive (score immunohistochimique 3+) ou ERBB2- (Ratio ERBB2/centromères ≥ 2,0 ou nombre moyen de copies de gènes ≥ 6) sur tumeur primaire ou de biopsie loco-régionale métastatique ou non résécable.
• Maladie mesurable selon RECIST v1.1 (voir section 11)
• Les patients doivent avoir reçu un traitement antérieur par ado-trastuzumab emtansine (Kadcyla, T-DM1) dans n'importe quel contexte. Les patients doivent avoir déjà reçu du trastuzumab et du pertuzumab dans le cadre métastatique ou dans les 12 mois suivant le traitement néoadjuvant/adjuvant.
• Le patient doit avoir progressé sur sa ligne de traitement la plus récente. La progression doit avoir été démontrée par une évaluation radiologique ou clinique.
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 %
• Volonté et disponibilité à soumettre des tissus FFPE pour confirmation centrale de la positivité HER2 et évaluation centrale du statut PD-L1. Cela peut provenir de tissus d'archives provenant d'une maladie loco-régionale ou métastatique non résécable obtenus ≤ 1 an avant l'inscription ou de nouveau matériel tissulaire provenant d'une biopsie chirurgicale ou diagnostique récemment obtenue. Les tissus obtenus pour la biopsie ne doivent pas avoir été préalablement irradiés. Si un patient n'a pas de tissu d'archives disponible ≤ 1 an et que l'investigateur traitant ne pense pas qu'il serait sûr d'effectuer une nouvelle biopsie, l'exigence d'une nouvelle biopsie peut être levée après discussion avec l'investigateur principal.
• Consentement éclairé écrit pour les procédures de dépistage et de participation aux essais, y compris le transfert et la manipulation de matériel biologique.
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1

• Statut hématopoïétique :

  • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,0 × 109/L,
  • Numération plaquettaire ≥ 100 × 109/L,
  • Hémoglobine ≥ 9 g/dL

• Statut hépatique :

  • Bilirubine totale sérique ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN). En cas de syndrome de Gilbert connu, une bilirubine totale sérique plus élevée (< 2 × LSN) est autorisée.
  • AST et ALT ≤ 2,5 × LSN ; si le patient a des métastases hépatiques, ALT et AST doivent être ≤ 5 × LSN.

• Statut rénal :

  • Créatinine ≤ 1,5 × LSN ou clairance de la créatinine > 60 ml/min
  • Protéinurie < 1 g/jour
• Rapport international normalisé (INR) ou temps de prothrombine (PT) ≤ 1,5 × LSN sauf si le patient reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue de l'anticoagulant.
• Si femme en âge de procréer, doit avoir un test de grossesse négatif dans les 7 jours suivant le début du traitement. Le potentiel de procréation est défini par : les personnes qui n'ont pas été stérilisées chirurgicalement et/ou qui ont eu des règles au cours de l'année écoulée.
• Les participantes en âge de procréer (telles que définies ci-dessus) doivent être disposées à utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à 7 mois après l'arrêt du traitement d'essai. Les méthodes de contraception acceptables sont les dispositifs intra-utérins, l'occlusion tubaire bilatérale, la vasectomie ou l'abstinence totale. Les contraceptifs hormonaux oraux, injectables ou implantés ne sont pas autorisés.
• Ne doit pas allaiter / allaiter.

Critère d'exclusion:

• Traitement antérieur avec un traitement anti-PD-1, anti-PD-L1, L2, anti-4-1BB (CD137) ou anti-CTLA4
• Virus de l'immunodéficience humaine (VIH) connu (anticorps anti-VIH 1/2)
• Positif pour l'hépatite B (HBsAg réactif) ou l'hépatite C (ARN du VHC [qualitatif]).
• Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle
• Métastases actives du système nerveux central, indiquées par des symptômes cliniques, un œdème cérébral et/ou une croissance progressive (les patients ayant des antécédents de métastases du SNC ou de compression de la moelle épinière sont éligibles s'ils sont cliniquement stables pendant au moins 4 semaines avant la première dose du produit expérimental et ne nécessitent pas de traitement stéroïdien à forte dose).
• Antécédents de maladie cardiaque cliniquement significative ou non contrôlée, y compris insuffisance cardiaque congestive (classification fonctionnelle de la New York Heart Association ≥ 3), angine de poitrine, infarctus du myocarde ou arythmie ventriculaire.
• Antécédents de réaction d'hypersensibilité sévère au traitement avec un autre anticorps monoclonal.
• Infection active nécessitant un traitement systémique.
• Traitement systémique chronique avec des agents immunosuppresseurs, y compris des corticostéroïdes.
• Maladie auto-immune active ou antécédents documentés de maladie auto-immune, ou syndrome nécessitant des stéroïdes systémiques ou des agents immunosuppresseurs. Les patients atteints de vitiligo ou d'asthme/atopie infantile résolu seraient une exception à cette règle. Les patients nécessitant l'utilisation intermittente de bronchodilatateurs ou d'injections locales de stéroïdes ne seraient pas exclus de l'essai. Les patients atteints d'hypothyroïdie stable sous traitement hormonal substitutif ou du syndrome de Sjögren ne seront pas exclus de l'essai.
• Maladie ou affection concomitante qui rendrait le patient inapte à participer à l'essai ou tout trouble médical grave qui interférerait avec la sécurité du patient.
• Pas d'hypertension non contrôlée (≥180/110), de diabète sucré instable, de dyspnée au repos ou d'oxygénothérapie chronique.
• Chimiothérapie, radiothérapie et/ou thérapie anticancéreuse biologique dans les 3 semaines précédant la première dose d'essai ou n'a pas récupéré à CTCAE v.4 grade 1 ou mieux suite à des événements indésirables (sauf l'alopécie).
• Événements indésirables graves non résolus ou instables résultant de l'administration antérieure d'un autre médicament expérimental.
• Vaccins vivants dans les 30 jours précédant la première dose du traitement d'essai et pendant le traitement d'essai.