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Étude de dosage de RPL554 chez des patients atteints de maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC)

3 juin 2019 mis à jour par: Verona Pharma plc

Étude de phase IIb, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, à dose variable pour évaluer l'effet du RPL554 chez les patients atteints de MPOC modérée à sévère.

L'étude examine l'effet de 4 semaines de traitement deux fois par jour de quatre doses différentes de RPL554 (un inhibiteur de la phosphodiestérase [PDE] 3/4) ou d'un placebo chez des patients atteints de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) modérée à sévère. Les patients seront également répartis entre l'une des cinq options de traitement.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

RPL554 est un double inhibiteur de PDE3 et PDE4 qui sont connus pour avoir un rôle dans la modulation de la réponse inflammatoire des voies respiratoires dans les maladies respiratoires, y compris la MPOC. Les inhibiteurs de PDE3 agissent comme des bronchodilatateurs tandis que les inhibiteurs de PDE4 ont des propriétés anti-inflammatoires et il existe également des preuves suggérant que l'inhibition combinée de PDE3 et de PDE4 peut avoir des effets anti-inflammatoires et bronchodilatateurs additifs ou synergiques. Les inhibiteurs de PDE4 (administrés par voie orale) ont cependant été associés à des effets secondaires gastro-intestinaux défavorables tels que nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales, perte d'appétit et perte de poids. Les inhibiteurs doubles PDE3/PDE4 (administrés par inhalation) ont montré à la fois des actions bronchodilatatrices et anti-inflammatoires, avec un profil d'effets secondaires plus favorable. Il est plausible qu'une efficacité accrue avec des effets secondaires réduits puisse être obtenue avec l'administration d'un double inhibiteur de PDE3/4 par voie inhalée par rapport aux inhibiteurs de PDE3 ou PDE4 administrés par voie orale.

Le but de cette étude est d'étudier la dose-réponse du RPL554 chez les patients atteints de MPOC pendant 4 semaines. Cette durée devrait permettre l'étude de la réponse bronchodilatatrice, mesurée principalement par le volume maximal expiratoire maximal en une seconde (FEV1), et la réponse anti-inflammatoire, mesurée principalement par le creux FEV1.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

405

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Allemagne
      • Berlin, Allemagne
        • emovis GmbH
      • Berlin, Allemagne
        • Aerzte fuer Lungen- und
      • Berlin, Allemagne
        • Charite Campus Mitte
      • Berlin, Allemagne
        • Studienpraxis Berlin
      • Frankfurt, Allemagne
        • IKF Pneumologie GmbH & Co. KG
      • Frankfurt, Allemagne
        • Praxis Dr. Keller
      • Gauting, Allemagne
        • Inamed GmbH
      • Großhansdorf, Allemagne
        • PRI Pulmonary Research
      • Hamburg, Allemagne
        • Hamburger Institut fuer
      • Koblenz, Allemagne
        • Gemeinschaftspraxis Dres
      • Leipzig, Allemagne
        • POIS Leipzig GbR
      • Leipzig, Allemagne
        • SALVUS UG Centre for Clinial Trials
      • Lübeck, Allemagne
        • KLB Gesundheitsforschung
      • Munich, Allemagne
        • Pneumologie Odeonsplatz
      • München, Allemagne
        • Pneumologische Praxis Pasing
      • Neu Isenburg, Allemagne
        • Ballenberger Freytag Wenisch
      • Peine, Allemagne
        • Dr. Christian Schlenska
  • Bulgarie
      • Pleven, Bulgarie
        • Clinic for pneumonology
      • Ruse, Bulgarie
        • SHATPPD-Ruse EOOD
      • Sofia, Bulgarie
        • Fifth MHAT - Sofia EAD
      • Sofia, Bulgarie
        • MHAT 'Lyulin', EAD
      • Sofia, Bulgarie
        • NMTH Tsar Boris III
      • Sofia, Bulgarie
        • UMHAT 'Alexandrovska' EAD
      • Sofia, Bulgarie
        • UMHAT 'Sveta Anna' AD
      • Stara Zagora, Bulgarie
        • Medical Center Nov
  • Pologne
      • Bialystok, Pologne
        • Indywidualna Specjalistyczna
      • Białystok, Pologne
        • CERMED
      • Bychawa, Pologne
        • KLIMED Marek Klimkiewicz
      • Katowice, Pologne
        • Silmedic Sp. z o.o.
      • Krakow, Pologne
        • Grazyna Pulka Specjalistyczny
      • Kraków, Pologne
        • Malopolskie Centrum Alergologii
      • Poznań, Pologne
        • NZOZ Alergo-MEDSpecjalistyczna
      • Skierniewice, Pologne
        • ETG Network Sp z o o
      • Warsaw, Pologne
        • Centrum Medyczne Pratia
      • Warsaw, Pologne
        • Mazowieckie Centrum Medyczne
      • Wroclaw, Pologne
        • Specjalistyczna Opieka
      • Wrocław, Pologne
        • Centrum Badan Klinicznych
      • Łódź, Pologne
        • Centrum Terapii Wspolczesnej
      • Łódź, Pologne
        • Uniwersytecki Szpital Klin
  • Roumanie
      • Bragadiru, Roumanie
        • S.C Angisan S.R.L
      • Braşov, Roumanie
        • S.C Clinica Pneumomedica S.R.L
      • Bucuresti, Roumanie
        • Fundatia Dr. Victor Babes
      • Bucuresti, Roumanie
        • Spitalul clinic de urgenta
      • Cluj-Napoca, Roumanie
        • Spitalul Cl. Pneumoftiziologie
      • Constanţa, Roumanie
        • Spitalul CldePneumoftiziologie
      • Iaşi, Roumanie
        • Spitalul CldePneumoftiziologie
  • Royaume-Uni
      • Manchester, Royaume-Uni
        • Medicines Evaluation Unit
  • Tchéquie
      • Jindřichův Hradec, Tchéquie
        • MediTrial s.r.o.
      • Teplice, Tchéquie
        • Plicni stredisko Teplice

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

40 ans à 75 ans (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  • Fournir un consentement éclairé
  • Homme ou femme de 40 à 75 ans
  • Répondre aux exigences de contraception spécifiées
  • Électrocardiogramme à 12 dérivations avec fréquence cardiaque de 50 à 90 battements par minute, intervalle QT corrigé à l'aide de la formule de Fridericia (QTcF) ≤450 msec (hommes) ou ≤470 msec (femmes), intervalle QRS ≤120 msec, intervalle PR ≤200 msec et non anomalies cliniquement significatives
  • Capable de se conformer à toutes les restrictions et procédures d'étude, y compris la capacité d'utiliser correctement le nébuliseur d'étude.
  • Indice de masse corporelle (IMC) 18 à 35 kg/m2 et poids minimum 45 kg.
  • Diagnostic de BPCO avec symptômes compatibles avec la BPCO depuis au moins 1 an
  • MPOC cliniquement stable au cours des 4 semaines précédentes
  • Capacité à effectuer une spirométrie acceptable et reproductible.
  • La spirométrie post-bronchodilatateur lors du dépistage doit démontrer un rapport VEMS/capacité vitale forcée (CVF) ≤0,70 et le VEMS doit être ≥40 % à ≤80 % de la normale prédite
  • Radiographie thoracique (postéro-antérieure) lors du dépistage, ou radiographie thoracique, imagerie par résonance magnétique (IRM) ou tomodensitométrie (TDM) au cours des 12 derniers mois, ne montrant aucune anomalie à la fois cliniquement significative et non liée à la BPCO.
  • Respecter les restrictions de médication concomitantes et s'attendre à le faire pour le reste de l'étude.
  • Fumeurs actuels et anciens ayant des antécédents de tabagisme de ≥ 10 paquets-années.
  • Capable de retirer les bronchodilatateurs à longue durée d'action jusqu'à la fin de la période de traitement et les bronchodilatateurs à courte durée d'action pendant 8 heures avant l'administration du médicament à l'étude.

Critère d'exclusion:

  • Antécédents de MPOC menaçant le pronostic vital, y compris l'admission en unité de soins intensifs et nécessitant une intubation.
  • Exacerbation de la MPOC nécessitant des stéroïdes oraux au cours des 3 derniers mois
  • Antécédents d'une ou plusieurs hospitalisations pour MPOC au cours des 6 derniers mois
  • Infection des voies respiratoires inférieures traitée avec des antibiotiques au cours des 3 derniers mois
  • Preuve de cœur pulmonaire ou d'hypertension pulmonaire cliniquement significative.
  • Patients ayant un diagnostic actuel d'asthme, de tuberculose active, de cancer du poumon, de bronchectasie, de sarcoïdose, de fibrose pulmonaire, de maladies pulmonaires interstitielles, d'apnée du sommeil, de déficit connu en alpha-1 antitrypsine ou d'autres maladies pulmonaires actives.
  • Résection pulmonaire antérieure ou chirurgie de réduction pulmonaire.
  • Thérapies orales pour la MPOC (par ex. stéroïdes oraux, théophylline et roflumilast) au cours des 3 mois précédents et tout au long de l'étude.
  • Rééducation pulmonaire, sauf si ce traitement a été stable depuis 4 semaines avant la visite 1) et reste stable pendant l'essai.
  • Antécédents ou raison de croire qu'un sujet a abusé de drogues ou d'alcool au cours des 3 années précédentes.
  • A reçu un médicament expérimental dans les 30 jours ou cinq demi-vies de la première dose
  • Exposition antérieure au RPL554.
  • Les femmes enceintes ou qui allaitent.
  • Patients ayant des antécédents de maladie non contrôlée actuelle que l'investigateur considère comme cliniquement significative.
  • infarctus du myocarde au cours des 6 mois précédents ; une insuffisance cardiaque congestive, des antécédents d'hypertension instable ou non contrôlée, ou un diagnostic d'hypertension au cours des 3 derniers mois.
  • Utilisation de bêta-bloquants oraux.
  • Chirurgie majeure (nécessitant une anesthésie générale) au cours des 6 semaines précédentes, absence de récupération complète de la chirurgie lors du dépistage ou chirurgie planifiée jusqu'à la fin de l'étude.
  • Antécédents de malignité de tout système organique dans les 5 ans, à l'exception des cancers cutanés localisés (basocellulaires ou épidermoïdes).
  • Valeurs anormales cliniquement significatives pour les tests de sécurité en laboratoire
  • Non-conformité significative dans les études expérimentales précédentes ou avec les médicaments prescrits.
  • Nécessité d'une oxygénothérapie, même occasionnelle.
  • Hypersensibilité connue au RPL554 ou à ses excipients/composants.
  • Résultats Holter à 12 dérivations anormaux cliniquement significatifs,
  • Toute autre raison que l'enquêteur estime rendre le sujet inapte à participer.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Double

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Comparateur placebo: Placebo
Médicament: Placebo
Solution placebo
Expérimental: 0,75 mg RPL554
Médicament: Suspension RPL554
Un double inhibiteur PDE3/PDE 4
Expérimental: 1,5 mg RPL554
Médicament: Suspension RPL554
Un double inhibiteur PDE3/PDE 4
Expérimental: 3 mg RPL554
Médicament: Suspension RPL554
Un double inhibiteur PDE3/PDE 4
Expérimental: 6 mg RPL554
Médicament: Suspension RPL554
Un double inhibiteur PDE3/PDE 4

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Changement moyen par rapport au départ du VEMS maximal (sur 3 heures) à la semaine 4
Délai: Baseline (pré-dose, visite 2) et semaine 4 (visite 6).

Des évaluations de spirométrie ont été utilisées pour évaluer la fonction pulmonaire, y compris le volume expiratoire maximal en 1 seconde (FEV1). Le VEMS maximal à la semaine 4 a été défini comme la valeur post-dose maximale parmi les évaluations de 30 minutes, 1, 2 et 3 heures recueillies lors de la visite 6. La ligne de base a été définie comme l'évaluation pré-dose du VEMS (-15 minutes) recueillie lors de la visite 2 Un modèle mixte pour mesures répétées (MMRM) a été utilisé pour modéliser le changement par rapport au VEMS de base en utilisant le VEMS de base comme effet fixe continu, le traitement randomisé, la semaine et le traitement par semaine comme effet fixe catégoriel et le patient comme effet aléatoire.

La variation moyenne des moindres carrés (LS) entre le VEMS initial et le VEMS maximal (mesuré sur 3 heures) à la semaine 4 est présentée.
Baseline (pré-dose, visite 2) et semaine 4 (visite 6).

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Changement moyen du VEMS initial au VEMS résiduel du matin à la semaine 4
Délai: Baseline (pré-dose, visite 2) et semaine 4 (visite 6).

Le VEMS résiduel du matin a été défini comme la dernière valeur pré-dose à la visite 6. La ligne de base a été définie comme l'évaluation pré-dose du VEMS (-15 minutes) recueillie à la visite 2. Le MMRM a été utilisé pour modéliser le changement par rapport au VEMS initial en utilisant le VEMS initial comme un effet fixe continu, traitement randomisé, semaine et traitement par semaine comme effet fixe catégoriel, et patient comme effet aléatoire.

Le changement moyen LS entre le VEMS initial et le VEMS maximal du matin à la semaine 4 est présenté.
Baseline (pré-dose, visite 2) et semaine 4 (visite 6).
Changement moyen du VEMS initial au VEMS moyen (sur 12 heures) au jour 1 et à la semaine 4
Délai: Ligne de base (pré-dose, visite 2), jusqu'à 12 heures après la dose lors de la visite 2 (jour 1) et de la visite 6 (semaine 4).

Le VEMS moyen sur 12 heures a été défini comme l'aire sous la courbe de 0 à 12 heures après l'administration (AUC[0-12]) des valeurs du VEMS recueillies lors de la visite analysée (jour 1 ou semaine 4), divisée par la durée de l'intervalle de temps d'intérêt (en heures). L'AUC a été calculée en utilisant la règle trapézoïdale. La ligne de base a été définie comme l'évaluation pré-dose du FEV1 (-15 minutes) recueillie lors de la visite 2. Le MMRM a été utilisé pour modéliser le changement par rapport au FEV1 de base en utilisant le FEV1 de base comme effet fixe continu, traitement randomisé, semaine et traitement par semaine comme effet fixe catégoriel et patient comme effet aléatoire.

Le changement moyen LS entre le VEMS initial et le VEMS moyen sur 12 heures au jour 1 et à la semaine 4 est présenté.
Ligne de base (pré-dose, visite 2), jusqu'à 12 heures après la dose lors de la visite 2 (jour 1) et de la visite 6 (semaine 4).
Changement moyen par rapport au départ des symptômes de la MPOC à l'aide de l'outil d'évaluation des résultats rapportés par les patients (EXACT-PRO) à la semaine 4
Délai: Baseline (pré-dose, visite 2) et semaine 4 (visite 6).
Les patients ont rempli un journal électronique (e-diary) une fois par jour qui utilisait l'instrument EXACT-PRO à 14 éléments pour évaluer les symptômes de la MPOC. L'instrument EXACT-PRO contient 11 questions sur les symptômes respiratoires qui comprennent l'instrument dérivé d'évaluation des symptômes respiratoires (E-RS) qui a été utilisé pour mesurer l'effet du traitement avec RPL554 sur la sévérité des symptômes de la BPCO dans l'ensemble. L'outil E-RS contient 3 sous-échelles pour évaluer l'essoufflement, la toux/l'expectoration et les symptômes thoraciques. En plus des scores des sous-échelles, un score total pour la partie E-RS a été obtenu. Les totaux bruts pour le score E-RS et pour chacune des sous-échelles ont été convertis en une échelle de 0 à 100 (du moins symptomatique au plus symptomatique). Le MMRM a été utilisé pour modéliser le changement par rapport au départ en utilisant le départ comme effet fixe continu, le traitement randomisé, la semaine et le traitement par semaine comme effet fixe catégoriel, et le patient comme effet aléatoire. La ligne de base était la dernière évaluation non manquante prise avant la date de début du produit expérimental.
Baseline (pré-dose, visite 2) et semaine 4 (visite 6).
Changement moyen par rapport au départ de l'essoufflement évalué à l'aide du questionnaire respiratoire St George (SGRQ) à la semaine 4
Délai: Baseline (pré-dose, visite 2) et semaine 4 (visite 6).
Les patients ont rempli le SGRQ spécifique à la MPOC (SGRQ-C) composé de 14 éléments chacun pondéré de 0 à un maximum possible de 100. Les items 1 à 7 ont produit le score des symptômes, 9 à 12 le score d'activité et les items 8, 10, 11, 13 et 14 le score des impacts. Chaque sous-score de composante a été calculé en tant que pourcentage des poids additionnés de chaque élément sur la somme des poids maximum possibles pour ce composant (fourchette de 0 à 100). Le score total a été calculé en additionnant les poids de toutes les réponses positives dans chaque composante, où un élément positif indiquait la présence de symptômes, exprimé en pourcentage (gamme 0-100). Des scores plus élevés indiquent un moins bon résultat. L'évaluation de base a été effectuée avant l'administration de la dose lors de la visite 2. Le MMRM a été utilisé pour modéliser le changement par rapport à la ligne de base en utilisant la ligne de base comme effet fixe continu, le traitement randomisé, la semaine et le traitement par semaine comme effet fixe catégoriel, le patient comme effet aléatoire. Le changement moyen LS par rapport au départ dans le total, les symptômes, l'activité et les scores SGRQ-C d'impact sont présentés.
Baseline (pré-dose, visite 2) et semaine 4 (visite 6).
Nombre de patients présentant des événements indésirables liés au traitement (EIAT)
Délai: Jusqu'à la fin de l'étude (environ 6 semaines)

Le nombre de patients présentant des EIAT pour chacune des catégories suivantes est présenté : tout EIAT, tout EIAT lié au médicament, tout EIAT grave, tout EIAT grave, EIAT grave lié au médicament, tout EIAT menant à l'interruption du médicament, tout EIAT menant à l'arrêt du médicament , et tout TEAE entraînant la mort.

Tous les EI qui ont débuté après la première dose du produit expérimental ou commencé avant la première dose et s'étant aggravé, sur la base de l'évaluation de la gravité par l'investigateur, à la première dose ou après, ont été considérés comme émergeant du traitement.
Jusqu'à la fin de l'étude (environ 6 semaines)

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Verona Pharma plc

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Dr Singh, Medicines Evaluation Unit (MEU)

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

1 juin 2017

Achèvement primaire (Réel)

23 janvier 2018

Achèvement de l'étude (Réel)

7 février 2018

Dates d'inscription aux études

Première soumission

7 février 2018

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

16 février 2018

Première publication (Réel)

23 février 2018

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

4 juin 2019

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

3 juin 2019

Dernière vérification

1 juin 2019

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Autres numéros d'identification d'étude

  • RPL554-CO-203

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

Non

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

produit fabriqué et exporté des États-Unis.

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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