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RPL554 在慢性阻塞性肺疾病 (COPD) 患者中的剂量范围研究

2019年6月3日 更新者：Verona Pharma plc

IIb 期、随机、双盲、安慰剂对照、剂量范围研究，以评估 RPL554 对中度至重度 COPD 患者的影响。

该研究调查了四种不同剂量的 RPL554（一种磷酸二酯酶 [PDE]3/4 抑制剂）或安慰剂对中度至重度慢性阻塞性肺疾病 (COPD) 患者进行为期 4 周、每天两次治疗的效果。 患者将平均分配到五种治疗方案中的一种。

研究概览

地位

完全的

条件

干预/治疗

详细说明

RPL554 是 PDE3 和 PDE4 的双重抑制剂，已知它们在调节呼吸系统疾病（包括 COPD）中的炎症性气道反应中起作用。 PDE3 抑制剂充当支气管扩张剂，而 PDE4 抑制剂具有抗炎特性，并且还有证据表明 PDE3 和 PDE4 的联合抑制可以具有累加或协同的抗炎和支气管扩张作用。 然而，PDE4 抑制剂（口服给药）与不利的胃肠道副作用相关，例如恶心、呕吐、腹泻、腹痛、食欲不振和体重减轻。 双 PDE3/PDE4 抑制剂（通过吸入给药）表现出支气管扩张剂和抗炎作用，具有更有利的副作用特征。 与口服给药的 PDE3 或 PDE4 抑制剂相比，通过吸入途径给药双重 PDE3/4 抑制剂可能会提高疗效并减少副作用，这似乎是合理的。

本研究的目的是调查 RPL554 在 4 周以上的 COPD 患者中的剂量反应。 这段时间应允许研究支气管扩张剂反应，主要通过一秒内的峰值用力呼气体积 (FEV1) 测量，以及抗炎反应，主要通过谷 FEV1 测量。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

405

阶段

  • 阶段2

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 保加利亚
      • Pleven、保加利亚
        • Clinic for pneumonology
      • Ruse、保加利亚
        • SHATPPD-Ruse EOOD
      • Sofia、保加利亚
        • Fifth MHAT - Sofia EAD
      • Sofia、保加利亚
        • MHAT 'Lyulin', EAD
      • Sofia、保加利亚
        • NMTH Tsar Boris III
      • Sofia、保加利亚
        • UMHAT 'Alexandrovska' EAD
      • Sofia、保加利亚
        • UMHAT 'Sveta Anna' AD
      • Stara Zagora、保加利亚
        • Medical Center Nov
  • 德国
      • Berlin、德国
        • emovis GmbH
      • Berlin、德国
        • Aerzte fuer Lungen- und
      • Berlin、德国
        • Charite Campus Mitte
      • Berlin、德国
        • Studienpraxis Berlin
      • Frankfurt、德国
        • IKF Pneumologie GmbH & Co. KG
      • Frankfurt、德国
        • Praxis Dr. Keller
      • Gauting、德国
        • Inamed GmbH
      • Großhansdorf、德国
        • PRI Pulmonary Research
      • Hamburg、德国
        • Hamburger Institut fuer
      • Koblenz、德国
        • Gemeinschaftspraxis Dres
      • Leipzig、德国
        • POIS Leipzig GbR
      • Leipzig、德国
        • SALVUS UG Centre for Clinial Trials
      • Lübeck、德国
        • KLB Gesundheitsforschung
      • Munich、德国
        • Pneumologie Odeonsplatz
      • München、德国
        • Pneumologische Praxis Pasing
      • Neu Isenburg、德国
        • Ballenberger Freytag Wenisch
      • Peine、德国
        • Dr. Christian Schlenska
  • 捷克语
      • Jindřichův Hradec、捷克语
        • MediTrial s.r.o.
      • Teplice、捷克语
        • Plicni stredisko Teplice
  • 波兰
      • Bialystok、波兰
        • Indywidualna Specjalistyczna
      • Białystok、波兰
        • CERMED
      • Bychawa、波兰
        • KLIMED Marek Klimkiewicz
      • Katowice、波兰
        • Silmedic Sp. z o.o.
      • Krakow、波兰
        • Grazyna Pulka Specjalistyczny
      • Kraków、波兰
        • Malopolskie Centrum Alergologii
      • Poznań、波兰
        • NZOZ Alergo-MEDSpecjalistyczna
      • Skierniewice、波兰
        • ETG Network Sp z o o
      • Warsaw、波兰
        • Centrum Medyczne Pratia
      • Warsaw、波兰
        • Mazowieckie Centrum Medyczne
      • Wroclaw、波兰
        • Specjalistyczna Opieka
      • Wrocław、波兰
        • Centrum Badan Klinicznych
      • Łódź、波兰
        • Centrum Terapii Wspolczesnej
      • Łódź、波兰
        • Uniwersytecki Szpital Klin
  • 罗马尼亚
      • Bragadiru、罗马尼亚
        • S.C Angisan S.R.L
      • Braşov、罗马尼亚
        • S.C Clinica Pneumomedica S.R.L
      • Bucuresti、罗马尼亚
        • Fundatia Dr. Victor Babes
      • Bucuresti、罗马尼亚
        • Spitalul clinic de urgenta
      • Cluj-Napoca、罗马尼亚
        • Spitalul Cl. Pneumoftiziologie
      • Constanţa、罗马尼亚
        • Spitalul CldePneumoftiziologie
      • Iaşi、罗马尼亚
        • Spitalul CldePneumoftiziologie
  • 英国
      • Manchester、英国
        • Medicines Evaluation Unit

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

40年 至 75年 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

全部

描述

纳入标准：

  • 提供知情同意
  • 40至75岁的男性或女性
  • 满足特定的避孕要求
  • 12 导联心电图，心率 50-90 次/分钟，使用 Fridericia 公式 (QTcF) 校正的 QT 间期≤450 毫秒（男性）或≤470 毫秒（女性），QRS 间期≤120 毫秒，PR 间期≤200 毫秒且无有临床意义的异常
  • 能够遵守所有研究限制和程序，包括能够正确使用研究雾化器。
  • 体重指数 (BMI) 18 至 35 kg/m2，最小体重 45 kg。
  • COPD 诊断与 COPD 相符的症状至少 1 年
  • 过去 4 周内临床稳定的 COPD
  • 能够执行可接受且可重复的肺活量测定。
  • 筛选时的支气管扩张剂后肺活量测定必须证明 FEV1/用力肺活量 (FVC) 比率≤0.70，并且 FEV1 必须≥40% 至≤80% 的预计正常值
  • 筛选时的胸部 X 光（前后位），或过去 12 个月的胸部 X 光、磁共振成像 (MRI) 或计算机断层扫描 (CT) 扫描，未显示具有临床意义且与 COPD 无关的异常。
  • 满足伴随的药物限制，并有望在研究的其余部分这样做。
  • 吸烟史≥10 包年的现在和以前的吸烟者。
  • 能够在治疗期结束前停用长效支气管扩张剂，并在服用研究药物之前停用短效支气管扩张剂 8 小时。

排除标准：

  • 危及生命的慢性阻塞性肺病病史，包括入住重症监护病房和需要插管。
  • 在过去 3 个月内需要口服类固醇的 COPD 恶化
  • 过去 6 个月内有一次或多次 COPD 住院史
  • 在过去 3 个月内接受过抗生素治疗的下呼吸道感染
  • 肺心病或有临床意义的肺动脉高压的证据。
  • 当前诊断为哮喘、活动性肺结核、肺癌、支气管扩张、结节病、肺纤维化、间质性肺病、睡眠呼吸暂停、已知 α-1 抗胰蛋白酶缺乏症或其他活动性肺病的患者。
  • 既往肺切除术或肺缩小手术。
  • COPD 的口服疗法（例如 在前 3 个月和整个研究期间口服类固醇、茶碱和罗氟司特）。
  • 肺康复，除非这种治疗在就诊 1) 前 4 周一直稳定并且在试验期间保持稳定。
  • 在过去 3 年中有滥用药物或酒精的历史或有理由相信受试者有滥用药物或酒精。
  • 在 30 天内或第一次给药后的五个半衰期内接受过实验药物
  • 之前接触过 RPL554。
  • 怀孕或哺乳的妇女。
  • 具有研究者认为具有临床意义的当前未控制疾病病史的患者。
  • 过去 6 个月内发生过心肌梗塞；充血性心力衰竭、不稳定或未控制的高血压病史，或最近 3 个月内被诊断患有高血压。
  • 使用口服 β 受体阻滞剂。
  • 过去 6 周内进行过大手术（需要全身麻醉），筛选时手术未完全康复，或计划在研究结束时进行手术。
  • 5 年内任何器官系统的恶性肿瘤病史，局限性皮肤癌（基底细胞癌或鳞状细胞癌）除外。
  • 安全实验室测试的临床显着异常值
  • 以前的研究或处方药严重不合规。
  • 需要氧疗，即使是偶尔。
  • 已知对 RPL554 或其赋形剂/成分过敏。
  • 临床意义异常的 12 导联 Holter 结果，
  • 研究者认为受试者不适合参与的任何其他原因。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：随机化
  • 介入模型：并行分配
  • 屏蔽：双倍的

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
安慰剂比较：安慰剂
药品：安慰剂
安慰剂溶液
实验性的：0.75 毫克 RPL554
药品：RPL554悬挂
双 PDE3/PDE 4 抑制剂
实验性的：1.5 毫克 RPL554
药品：RPL554悬挂
双 PDE3/PDE 4 抑制剂
实验性的：3 毫克 RPL554
药品：RPL554悬挂
双 PDE3/PDE 4 抑制剂
实验性的：6 毫克 RPL554
药品：RPL554悬挂
双 PDE3/PDE 4 抑制剂

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
第 4 周峰值 FEV1（超过 3 小时）相对于基线的平均变化
大体时间：基线（给药前，访问 2）和第 4 周（访问 6）。

肺量计评估用于评估肺功能，包括 1 秒用力呼气容积 (FEV1)。 第 4 周的峰值 FEV1 定义为第 6 次就诊时收集的 30 分钟、1、2 和 3 小时评估中的最大给药后值。基线定义为第 2 次就诊时收集的 FEV1 给药前评估（-15 分钟） . 重复测量的混合模型 (MMRM) 用于模拟从基线 FEV1 的变化，使用基线 FEV1 作为连续固定效应，随机治疗，每周和每周治疗作为分类固定效应，以及患者作为随机效应。

显示第 4 周时从基线 FEV1 到峰值 FEV1（在 3 小时内测量）的最小二乘法 (LS) 平均变化。
基线（给药前，访问 2）和第 4 周（访问 6）。

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
第 4 周时从基线 FEV1 到晨间 FEV1 的平均变化
大体时间：基线（给药前，访问 2）和第 4 周（访问 6）。

早晨低谷 FEV1 被定义为第 6 次就诊时的最后一次给药前值。基线被定义为第 2 次就诊时收集的 FEV1 给药前评估（-15 分钟）。MMRM 用于模拟从基线 FEV1 的变化，使用基线 FEV1 作为连续固定效应，随机治疗，每周和每周治疗作为分类固定效应，患者作为随机效应。

显示第 4 周时从基线 FEV1 到早晨 FEV1 谷值的 LS 平均变化。
基线（给药前，访问 2）和第 4 周（访问 6）。
第 1 天和第 4 周从基线 FEV1 到平均 FEV1（超过 12 小时）的平均变化
大体时间：在第 2 次（第 1 天）和第 6 次（第 4 周）给药后至多 12 小时的基线（给药前，第 2 次就诊）。

12 小时内的平均 FEV1 定义为在分析访问期间（第 1 天或第 4 周）期间收集的 FEV1 值的给药后 0 至 12 小时曲线下面积 (AUC[0-12]) 除以感兴趣的时间间隔的长度（以小时为单位）。 使用梯形法则计算 AUC。 基线定义为在访问 2 时收集的 FEV1 给药前评估（-15 分钟）。MMRM 用于模拟从基线 FEV1 的变化，使用基线 FEV1 作为连续固定效应、随机治疗、周和每周治疗作为分类固定效应，患者作为随机效应。

显示第 1 天和第 4 周 12 小时内从基线 FEV1 到平均 FEV1 的 LS 平均变化。
在第 2 次（第 1 天）和第 6 次（第 4 周）给药后至多 12 小时的基线（给药前，第 2 次就诊）。
第 4 周使用慢性肺病恶化工具患者报告结果 (EXACT-PRO) 评分的 COPD 症状相对于基线的平均变化
大体时间：基线（给药前，访问 2）和第 4 周（访问 6）。
患者每天完成一次电子日记（e-diary），使用 14 项 EXACT-PRO 仪器评估 COPD 症状。 EXACT-PRO 仪器包含 11 个呼吸系统症状问题，包括衍生的评估呼吸系统症状 (E-RS) 仪器，用于测量 RPL554 治疗对 COPD 症状总体严重程度的影响。 E-RS 工具包含 3 个分量表，用于评估呼吸困难、咳嗽/咳痰和胸部症状。 除了子量表分数外，还获得了 E-RS 部分的总分。 E-RS 评分和每个子量表的原始总计被转换为 0 到 100 的量表范围（症状最少到症状最多）。 MMRM 用于模拟从基线的变化，使用基线作为连续固定效应，随机治疗，每周和每周治疗作为分类固定效应，以及患者作为随机效应。 基线是在研究产品开始日期之前进行的最后一次非遗漏评估。
基线（给药前，访问 2）和第 4 周（访问 6）。
第 4 周使用圣乔治呼吸问卷 (SGRQ) 评估的呼吸困难相对于基线的平均变化
大体时间：基线（给药前，访问 2）和第 4 周（访问 6）。
患者完成了 COPD 特定 SGRQ (SGRQ-C)，该问卷由 14 个项目组成，每个项目的权重从 0 到可能的最大值 100。 项目 1-7 产生症状评分，项目 9-12 产生活动评分，项目 8、10、11、13 和 14 产生影响评分。 每个组件的子分数计算为每个项目的总权重占该组件的最大可能权重总和（范围 0-100）的百分比。 总分是通过对每个组件中所有积极响应的权重求和来计算的，其中积极项目表示存在症状，以百分比表示（范围 0-100）。 较高的分数表示较差的结果。 基线评估在第 2 次就诊时进行给药前评估。使用 MMRM 对自基线的变化进行建模，使用基线作为连续固定效应、随机化治疗、每周和每周治疗作为分类固定效应、患者作为随机效应。 呈现总的、症状、活动和影响 SGRQ-C 分数相对于基线的 LS 平均变化。
基线（给药前，访问 2）和第 4 周（访问 6）。
出现治疗突发不良事件 (TEAE) 的患者人数
大体时间：直到研究结束（大约 6 周）

列出了以下每个类别的 TEAE 患者人数：任何 TEAE、任何药物相关的 TEAE、任何严重的 TEAE、任何严重的 TEAE、严重的药物相关的 TEAE、任何导致药物中断的 TEAE、任何导致停药的 TEAE ，以及任何导致死亡的 TEAE。

在第一剂研究产品后开始的所有 AE。或 根据研究者对严重程度的评估，在第一次给药之前开始并恶化，在第一次给药时或之后被认为是治疗紧急情况。
直到研究结束（大约 6 周）

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Verona Pharma plc

调查人员

  • 首席研究员：Dr Singh、Medicines Evaluation Unit (MEU)

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2017年6月1日

初级完成 (实际的)

2018年1月23日

研究完成 (实际的)

2018年2月7日

研究注册日期

首次提交

2018年2月7日

首先提交符合 QC 标准的

2018年2月16日

首次发布 (实际的)

2018年2月23日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2019年6月4日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2019年6月3日

最后验证

2019年6月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他研究编号

  • RPL554-CO-203

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

不

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

不

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

在美国制造并从美国出口的产品

不

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