Une étude du SLC-0111 et de la gemcitabine pour le cancer canalaire pancréatique métastatique chez des sujets positifs pour CAIX (SLC-0111-17-01)

Critères d'inclusion avant la présélection :

• Hommes ou femmes âgés de ≥ 18 ans.
• Capable et disposé à fournir un consentement éclairé de présélection écrit et à se conformer au protocole et aux procédures de l'étude.
• Une tumeur biopsiable et une volonté de fournir des biopsies s'il n'existe aucun tissu tumoral d'archives.

• Adénocarcinome canalaire pancréatique métastatique confirmé histologiquement ou cytologiquement (cela peut inclure des ganglions lymphatiques distants). Les sujets présentant une maladie localement avancée ou une atteinte des ganglions lymphatiques régionaux doivent être exclus.

  • Les ganglions lymphatiques régionaux sont pris en compte : ganglions lymphatiques supérieurs et inférieurs à la tête et au corps du pancréas, ganglions pancréaticoduodénaux antérieurs et postérieurs, pyloriques, ganglions mésentériques proximaux et ganglions lymphatiques du canal cholédoque, hilaire splénique, queue pancréatique, péripancréatique, artère hépatique, infrapylorique (tête uniquement), sous-pylorique (tête uniquement), coeliaque (tête uniquement), mésentérique supérieure, pancréaticolien (corps et queue uniquement), splénique (corps et queue uniquement), rétropéritonéale, aortique latérale.
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1.
• Espérance de vie supérieure à 3 mois selon l'investigateur.
• Le sujet (tissu d'archives ou biopsie pré-trt) doit être positif pour CAIX via IHC avant que les évaluations de dépistage énumérées ci-dessous ne commencent (c.-à-d. Critères d'inclusion et d'exclusion de l'étude)

Critères d'inclusion à l'étude principale :

• Hommes ou femmes âgés de ≥ 18 ans.
• Capable et disposé à fournir un consentement éclairé écrit et à se conformer au protocole et aux procédures de l'étude.

• Adénocarcinome canalaire pancréatique métastatique confirmé histologiquement ou cytologiquement (cela peut inclure des ganglions lymphatiques distants). Les sujets présentant une maladie localement avancée ou une atteinte des ganglions lymphatiques régionaux doivent être exclus.

  • Les ganglions lymphatiques régionaux sont pris en compte : ganglions lymphatiques supérieurs et inférieurs à la tête et au corps du pancréas, ganglions pancréaticoduodénaux antérieurs et postérieurs, pyloriques, ganglions mésentériques proximaux et ganglions lymphatiques du canal cholédoque, hilaire splénique, queue pancréatique, péripancréatique, artère hépatique, infrapylorique (tête uniquement), sous-pylorique (tête uniquement), coeliaque (tête uniquement), mésentérique supérieure, pancréaticolien (corps et queue uniquement), splénique (corps et queue uniquement), rétropéritonéale, aortique latérale.
• ≥ 1 ligne antérieure de traitement systémique avec une période de sevrage de 14 jours ou si une combinaison expérimentale est envisagée pour la première ligne de traitement, le sujet n'était pas éligible pour FOLFIRINOX ou gemcitabine + nab-paclitaxel.
• Récupération à ≤ Grade 1 des effets (à l'exclusion de l'alopécie) de tout traitement antérieur pour leurs tumeurs malignes.
• Statut de performance ECOG 0 ou 1.
• Espérance de vie supérieure à 3 mois selon l'enquêteur.

• Le temps suivant doit s'être écoulé entre la thérapie précédente pour le cancer ou l'événement d'antécédents médicaux et la première administration de SLC-0111 et de gemcitabine :

  • Au moins 2 semaines depuis la précédente thérapie dirigée contre le cancer (agents cytotoxiques, thérapie ciblée, y compris thérapie par anticorps monoclonaux, immunothérapie, hormonothérapie et radiothérapie antérieure).
  • Au moins 2 semaines ou cinq fois la demi-vie d'élimination (selon la plus courte) de tout médicament expérimental / produit biologique ou produit combiné avant la première dose du traitement à l'étude.
  • Au moins 4 semaines depuis toute intervention chirurgicale majeure
  • Au moins 12 semaines depuis toute incidence d'hémorragie gastro-intestinale grave.

• Fonction rénale adéquate :

  • Créatinine ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ou clairance de la créatinine calculée (CrCl) à l'aide de la formule de Cockcroft Gault ≥ 60 mL/min, ou CrCl mesurée ≥ 60 mL/min.

• Fonction hépatique adéquate :

  • Bilirubine totale sérique ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN)
  • Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 3,0 x LSN (≤ 5 x LSN si des lésions hépatiques sont présentes [c.-à-d. métastase hépatique ou tumeur primaire du foie pour le CHC]).

• Fonction hématologique adéquate (sans support G-CSF) :

  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
  • Plaquettes ≥ 100 x 10^9/L
  • Hémoglobine ≥ 85 g/L

• Tests de coagulation adéquats :

  • RIN ≤ 1,5
  • PTT ≤ 1,5 fois LSN
• Intervalle QT corrigé (QTc) < 470 ms
• Capable d'avaler et de retenir des médicaments administrés par voie orale et ne présente aucune anomalie gastro-intestinale cliniquement significative susceptible d'altérer l'absorption.
• Test de grossesse négatif chez les sujets féminins en âge de procréer (définis comme les femmes qui n'ont pas subi d'hystérectomie/ovariectomie ou qui n'ont pas été naturellement post-ménopausées depuis ≥ 12 mois).
• Les sujets doivent accepter de ne pas donner de gamètes (ovocytes ou spermatozoïdes) pendant l'étude et pendant les 4 mois suivant la dernière dose du traitement à l'étude.
• Les sujets sexuellement actifs (hommes et femmes) doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception acceptables pour éviter une grossesse avant le début du traitement, au cours de l'étude et pendant 4 mois après la dernière dose du traitement à l'étude.
• Recueillir une biopsie post-traitement si la tumeur est biopsiable et qu'il existe une volonté de fournir des biopsies (facultatif)

Critères d'inclusion supplémentaires pour l'expansion de la dose (partie 2) :

• Maladie mesurable selon RECIST 1.1.

Critère d'exclusion:

• Sujets négatifs pour CAIX via IHC (biopsie ou tissu d'archives)
• Traitement antérieur avec tout inhibiteur CAIX connu
• Les femmes enceintes, qui envisagent de devenir enceintes ou qui allaitent.
• Maladie cardiaque grave qui a nécessité une hospitalisation au cours des 3 derniers mois ou qui limite fonctionnellement un patient.
• Maladie respiratoire grave nécessitant un supplément d'oxygène ou ayant un impact significatif sur l'état fonctionnel dans la vie quotidienne.
• Métastases du SNC non traitées ou métastases du SNC qui n'ont pas été cliniquement stables pendant 28 jours.
• Antécédents d'infarctus du myocarde, d'angor instable, d'insuffisance cardiaque congestive (classe de la New York Heart Association ≥ III/IV), d'accident vasculaire cérébral, d'accident ischémique transitoire, de claudication des membres au repos dans les 6 mois précédant l'inscription, ou de troubles du rythme symptomatiques en cours, ou d'auricules auriculaires non contrôlés ou arythmies ventriculaires, ou hypertension non contrôlée.
• Toute condition ou maladie qui, de l'avis de l'enquêteur, compromettrait la sécurité du sujet ou interférerait avec l'évaluation de la sécurité des produits expérimentaux.
• Sujets avec des cas documentés de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) et une charge virale détectable.
• Hypersensibilité aux produits expérimentaux ou à leurs excipients ou allergie sévère aux sulfamides.
• Nausées et vomissements réfractaires, maladies gastro-intestinales chroniques, saignement gastro-intestinal, ulcération ou perforation dans les 12 semaines précédant la première administration de produits expérimentaux ou une résection intestinale importante qui empêcherait une absorption adéquate.
• Infection aiguë par le virus de l'hépatite B ou hépatite B chronique non actuellement sous traitement suppressif.
• Anticorps anti-hépatite C positif et ARN positif. Les sujets présentant une positivité aux anticorps contre l'hépatite C mais une négativité à l'ARN peuvent s'inscrire après consultation avec l'hépatologie.
• Infections bactériennes, virales ou fongiques actives non contrôlées.
• Malignité au cours des 5 années précédentes (les sujets peuvent être inclus dans l'essai si la malignité était un cancer de la peau autre que le mélanome, un carcinome canalaire in situ, une malignité cervicale précoce, ou à la discrétion de l'investigateur principal si la malignité a eu un traitement à visée curative et a < 10 % de chances de récidiver dans les 5 ans selon un outil de stratification des risques bien reconnu et spécifique à cette malignité.)

Critères d'exclusion d'extension de dose supplémentaires :

Les sujets ne peuvent pas être inclus dans l'extension de dose s'ils ont été inclus pendant l'augmentation de dose de l'étude en cours.