Eine Studie mit SLC-0111 und Gemcitabin bei metastasiertem Bauchspeicheldrüsenkrebs bei CAIX-positiven Probanden (SLC-0111-17-01)

Einschlusskriterien vor dem Screening:

• Männer oder Frauen im Alter von ≥ 18 Jahren.
• In der Lage und bereit, eine schriftliche Einverständniserklärung vor dem Screening abzugeben und das Studienprotokoll und die Verfahren einzuhalten.
• Ein biopsierbarer Tumor und die Bereitschaft, Biopsien bereitzustellen, wenn kein archiviertes Tumorgewebe vorhanden ist.

• Histologisch oder zytologisch bestätigtes metastasiertes duktales Adenokarzinom des Pankreas (dies kann entfernte Lymphknoten umfassen). Patienten mit lokal fortgeschrittener Erkrankung oder regionaler Lymphknotenbeteiligung sind auszuschließen.

  • Regionale Lymphknoten werden in Betracht gezogen: Lymphknoten oberhalb und unterhalb von Kopf und Körper der Bauchspeicheldrüse, vorderer und hinterer pankreatischer Zwölffingerdarm, Pylorus, proximale Mesenterialknoten und Lymphknoten des gemeinsamen Gallengangs, Milzhilus, Pankreasschwanz, Peripankreas, Leberarterie, infrapylorischer (Kopf nur subpylorisch (nur Kopf), Zöliakie (nur Kopf), oberes Mesenterial, pankreatikolenal (nur Körper und Schwanz), Milz (nur Körper und Schwanz), retroperitoneal, seitliche Aorta.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1.
• Lebenserwartung größer als 3 Monate nach Ansicht des Prüfarztes.
• Der Proband (Archivgewebe oder Pre-TRT-Biopsie) muss positiv für CAIX über IHC sein, bevor die unten aufgeführten Screening-Bewertungen beginnen sollten (d. h. Studieneinschluss- und -ausschlusskriterien)

Hauptkriterien für den Studieneinschluss:

• Männer oder Frauen im Alter von ≥ 18 Jahren.
• Fähigkeit und Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben und das Studienprotokoll und die Verfahren einzuhalten.

• Histologisch oder zytologisch bestätigtes metastasiertes duktales Adenokarzinom des Pankreas (dies kann entfernte Lymphknoten umfassen). Patienten mit lokal fortgeschrittener Erkrankung oder regionaler Lymphknotenbeteiligung sind auszuschließen.

  • Regionale Lymphknoten werden in Betracht gezogen: Lymphknoten oberhalb und unterhalb von Kopf und Körper der Bauchspeicheldrüse, vorderer und hinterer pankreatischer Zwölffingerdarm, Pylorus, proximale Mesenterialknoten und Lymphknoten des gemeinsamen Gallengangs, Milzhilus, Pankreasschwanz, Peripankreas, Leberarterie, infrapylorischer (Kopf nur subpylorisch (nur Kopf), Zöliakie (nur Kopf), oberes Mesenterial, pankreatikolenal (nur Körper und Schwanz), Milz (nur Körper und Schwanz), retroperitoneal, seitliche Aorta.
• ≥ 1 vorherige systemische Therapielinie mit einer 14-tägigen Auswaschphase oder wenn eine Prüfkombination als Erstlinientherapie in Betracht gezogen wird, war der Patient nicht für FOLFIRINOX oder Gemcitabin + nab-Paclitaxel geeignet.
• Erholung auf ≤ Grad 1 von den Wirkungen (außer Alopezie) einer früheren Therapie ihrer malignen Erkrankungen.
• ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1.
• Lebenserwartung größer als 3 Monate nach Meinung des Ermittlers.

• Zwischen der vorangegangenen Krebstherapie oder einem anamnestischen Ereignis und der ersten Verabreichung von SLC-0111 und Gemcitabin muss folgende Zeit vergangen sein:

  • Mindestens 2 Wochen seit vorheriger krebsgerichteter Therapie (zytotoxische Mittel, zielgerichtete Therapie einschließlich monoklonaler Antikörpertherapie, Immuntherapie, Hormontherapie und vorherige Strahlentherapie).
  • Mindestens 2 Wochen oder das Fünffache der Eliminationshalbwertszeit (je nachdem, was am kürzesten ist) eines Prüfpräparats/Biologikums oder Kombinationspräparats vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
  • Mindestens 4 Wochen seit jeder größeren Operation
  • Mindestens 12 Wochen seit Auftreten schwerer gastrointestinaler Blutungen.

• Ausreichende Nierenfunktion:

  • Kreatinin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder berechnete Kreatinin-Clearance (CrCl) unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel ≥ 60 ml/min oder gemessene CrCl ≥ 60 ml/min.

• Ausreichende Leberfunktion:

  • Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN)
  • Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 3,0 x ULN (≤ 5 x ULN, wenn Leberläsionen vorhanden sind [d. h. Lebermetastasen oder Primärtumoren der Leber bei HCC]).

• Angemessene hämatologische Funktion (ohne G-CSF-Unterstützung):

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l
  • Blutplättchen ≥ 100 x 10^9/l
  • Hämoglobin ≥ 85 g/l

• Angemessene Gerinnungstests:

  • INR ≤ 1,5
  • PTT ≤ 1,5 mal ULN
• Korrigiertes QT-Intervall (QTc) < 470 ms
• Kann oral verabreichte Medikamente schlucken und zurückhalten und hat keine klinisch signifikanten gastrointestinalen Anomalien, die die Resorption verändern könnten.
• Negativer Schwangerschaftstest bei weiblichen Probanden im gebärfähigen Alter (definiert als Frauen, die sich keiner Hysterektomie/Oophorektomie unterzogen haben oder die seit ≥ 12 Monaten nicht auf natürliche Weise postmenopausal waren).
• Die Probanden müssen zustimmen, während der Studie und für 4 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung keine Gameten (Oozyten oder Spermien) zu spenden.
• Sexuell aktive Probanden (männlich und weiblich) müssen zustimmen, akzeptable Verhütungsmethoden anzuwenden, um eine Schwangerschaft vor Beginn der Dosierung, im Verlauf der Studie und für 4 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung zu vermeiden.
• Entnahme einer Nachbehandlungsbiopsie, wenn der Tumor biopsierbar ist und eine Bereitschaft zur Bereitstellung von Biopsien besteht (optional)

Zusätzliche Einschlusskriterien für die Dosiserweiterung (Teil 2):

• Messbare Krankheit gemäß RECIST 1.1.

Ausschlusskriterien:

• Probanden negativ für CAIX über IHC (Biopsie oder Archivgewebe)
• Vorherige Behandlung mit einem bekannten CAIX-Inhibitor
• Frauen, die schwanger sind, eine Schwangerschaft planen oder stillen.
• Schwere Herzerkrankung, die innerhalb der letzten 3 Monate einen Krankenhausaufenthalt erforderlich machte oder einen Patienten funktionell einschränkt.
• Schwere Atemwegserkrankung, die zusätzlichen Sauerstoff erfordert oder die den Funktionsstatus im täglichen Leben erheblich beeinträchtigt.
• Unbehandelte ZNS-Metastasen oder ZNS-Metastasen, die seit 28 Tagen nicht klinisch stabil sind.
• Vorgeschichte von Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris, dekompensierter Herzinsuffizienz (New York Heart Association Klasse ≥ III/IV), zerebrovaskulärem Unfall, transitorischer ischämischer Attacke, Claudicatio in Ruhe in den 6 Monaten vor der Einschreibung oder anhaltenden symptomatischen Rhythmusstörungen oder unkontrolliertem Vorhof oder ventrikuläre Arrhythmien oder unkontrollierter Bluthochdruck.
• Jeder Zustand oder jede Krankheit, die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Probanden beeinträchtigen oder die Bewertung der Sicherheit der Prüfprodukte beeinträchtigen würde.
• Probanden mit dokumentierten Fällen von Human Immunodeficiency Virus (HIV) und nachweisbarer Viruslast.
• Überempfindlichkeit gegen Prüfpräparate oder deren Hilfsstoffe oder schwere Allergie gegen Sulfonamide.
• Refraktäre Übelkeit und Erbrechen, chronische Magen-Darm-Erkrankungen, Magen-Darm-Blutungen, Ulzerationen oder Perforationen innerhalb von 12 Wochen vor der ersten Verabreichung von Prüfpräparaten oder eine signifikante Darmresektion, die eine ausreichende Resorption verhindern würde.
• Akute Hepatitis-B-Infektion oder chronische Hepatitis B, die derzeit nicht unter supprimierender Therapie steht.
• Hepatitis-C-Antikörper-positiv und RNA-positiv. Patienten mit Hepatitis-C-Antikörper-Positivität, aber RNA-Negativität können nach Rücksprache mit der Hepatologie aufgenommen werden.
• Aktive unkontrollierte bakterielle, virale oder Pilzinfektionen.
• Malignität innerhalb der letzten 5 Jahre (Probanden können in die Studie aufgenommen werden, wenn die Malignität ein nicht-melanozytärer Hautkrebs, ein duktales Karzinom in situ, eine frühe zervikale Malignität war oder nach Ermessen des Hauptprüfarztes, wenn die Malignität kurativ behandelt wurde und hat eine Wahrscheinlichkeit von < 10 %, dass es innerhalb von 5 Jahren wieder auftritt, gemäß einem anerkannten Instrument zur Risikostratifizierung, das für diese Malignität spezifisch ist.)

Zusätzliche Ausschlusskriterien für die Dosiserweiterung:

Probanden können nicht in die Dosiserweiterung aufgenommen werden, wenn sie während der Dosiseskalation der aktuellen Studie aufgenommen wurden.