Uno studio su SLC-0111 e gemcitabina per carcinoma duttale pancreatico metastatico in soggetti positivi per CAIX (SLC-0111-17-01)

Criteri di inclusione pre-screening:

• Maschi o femmine di età ≥ 18 anni.
• In grado e disposto a fornire il consenso informato scritto pre-screening e a rispettare il protocollo e le procedure dello studio.
• Un tumore biopsiabile e la disponibilità a fornire biopsie se non esiste tessuto tumorale archiviato.

• Adenocarcinoma duttale pancreatico metastatico confermato istologicamente o citologicamente (questo può includere linfonodi distanti). Devono essere esclusi i soggetti con malattia localmente avanzata o interessamento linfonodale regionale.

  • I linfonodi regionali sono considerati: linfonodi superiori e inferiori alla testa e al corpo del pancreas, linfonodi pancreaticoduodenali anteriori e posteriori, pilorici, mesenterici prossimali e linfonodi del dotto biliare comune, linfonodi splenici, coda pancreatica, peripancreatici, arteria epatica, infrapilorici (testa solo), sottopilorica (solo testa), celiaca (solo testa), mesenterica superiore, pancreaticolienale (solo corpo e coda), splenica (solo corpo e coda), retroperitoneale, aorta laterale.
• Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 o 1.
• Aspettativa di vita superiore a 3 mesi secondo l'opinione dello sperimentatore.
• Il soggetto (tessuto d'archivio o biopsia pre-trt) deve essere positivo per CAIX tramite IHC prima che inizino le valutazioni di screening elencate di seguito (ad es. Criteri di inclusione ed esclusione dallo studio)

Principali criteri di inclusione dello studio:

• Maschi o femmine di età ≥ 18 anni.
• In grado e disposto a fornire il consenso informato scritto e a rispettare il protocollo e le procedure dello studio.

• Adenocarcinoma duttale pancreatico metastatico confermato istologicamente o citologicamente (questo può includere linfonodi distanti). Devono essere esclusi i soggetti con malattia localmente avanzata o interessamento linfonodale regionale.

  • I linfonodi regionali sono considerati: linfonodi superiori e inferiori alla testa e al corpo del pancreas, linfonodi pancreaticoduodenali anteriori e posteriori, pilorici, mesenterici prossimali e linfonodi del dotto biliare comune, linfonodi splenici, coda pancreatica, peripancreatici, arteria epatica, infrapilorici (testa solo), sottopilorica (solo testa), celiaca (solo testa), mesenterica superiore, pancreaticolienale (solo corpo e coda), splenica (solo corpo e coda), retroperitoneale, aorta laterale.
• ≥1 precedente linea di terapia sistemica con un periodo di washout di 14 giorni o se la combinazione sperimentale è stata presa in considerazione per la prima linea di terapia, il soggetto non era idoneo per FOLFIRINOX o gemcitabina + nab-paclitaxel.
• Recupero a ≤ Grado 1 dagli effetti (esclusa l'alopecia) di qualsiasi precedente terapia per i loro tumori maligni.
• Performance status ECOG 0 o 1.
• Aspettativa di vita superiore a 3 mesi secondo l'opinione dello sperimentatore.

• Deve essere trascorso il seguente tempo tra la precedente terapia per cancro o evento anamnestico e la prima somministrazione di SLC-0111 e gemcitabina:

  • Almeno 2 settimane dalla precedente terapia antitumorale (agenti citotossici, terapia mirata inclusa terapia con anticorpi monoclonali, immunoterapia, terapia ormonale e precedente radioterapia).
  • Almeno 2 settimane o cinque volte l'emivita di eliminazione (qualunque sia la più breve) di qualsiasi farmaco sperimentale/biologico o prodotto combinato prima della prima dose del trattamento in studio.
  • Almeno 4 settimane da qualsiasi intervento chirurgico importante
  • Almeno 12 settimane da qualsiasi incidenza di grave sanguinamento gastrointestinale.

• Funzionalità renale adeguata:

  • Creatinina ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) o clearance della creatinina calcolata (CrCl) utilizzando la formula di Cockcroft Gault ≥ 60 mL/min, o CrCl misurata ≥ 60 mL/min.

• Funzionalità epatica adeguata:

  • Bilirubina totale sierica ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN)
  • Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 3,0 x ULN (≤ 5 x ULN se sono presenti lesioni epatiche [es. metastasi epatiche o tumore primitivo del fegato per HCC]).

• Adeguata funzione ematologica (senza supporto G-CSF):

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
  • Piastrine ≥ 100 x 10^9/L
  • Emoglobina ≥ 85 g/L

• Test di coagulazione adeguati:

  • EUR ≤ 1,5
  • PTT ≤ 1,5 volte ULN
• Intervallo QT corretto (QTc) < 470 ms
• In grado di deglutire e trattenere farmaci somministrati per via orale e non presenta alcuna anomalia gastrointestinale clinicamente significativa che possa alterare l'assorbimento.
• Test di gravidanza negativo in soggetti di sesso femminile in età fertile (definiti come donne che non sono state sottoposte a isterectomia/ooforectomia o che non sono state naturalmente in post-menopausa da ≥ 12 mesi).
• I soggetti devono accettare di non donare gameti (ovociti o spermatozoi) durante lo studio e per 4 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
• I soggetti sessualmente attivi (maschi e femmine) devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi accettabili per evitare la gravidanza prima dell'inizio della somministrazione, durante il corso dello studio e per 4 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
• Raccogliere la biopsia post-trattamento se il tumore è biopsiabile ed esiste la disponibilità a fornire biopsie (facoltativo)

Ulteriori criteri di inclusione per l'espansione della dose (Parte 2):

• Malattia misurabile secondo RECIST 1.1.

Criteri di esclusione:

• Soggetti negativi per CAIX tramite IHC (biopsia o tessuto d'archivio)
• Trattamento precedente con qualsiasi inibitore CAIX noto
• Donne in gravidanza, che stanno pianificando una gravidanza o che allattano.
• Grave malattia cardiaca che ha richiesto il ricovero negli ultimi 3 mesi o che limita funzionalmente un paziente.
• Grave malattia respiratoria che richiede ossigeno supplementare o che ha un impatto significativo sullo stato funzionale nella vita quotidiana.
• Metastasi del SNC non trattate o metastasi del SNC che non sono state clinicamente stabili per 28 giorni.
• Storia di infarto del miocardio, angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia (classe New York Heart Association ≥ III/IV), accidente cerebrovascolare, attacco ischemico transitorio, claudicatio degli arti a riposo nei 6 mesi precedenti l'arruolamento o aritmie sintomatiche in corso o atriale non controllato o aritmie ventricolari o ipertensione incontrollata.
• Qualsiasi condizione o malattia che, a giudizio dello sperimentatore, possa compromettere la sicurezza del soggetto o interferire con la valutazione della sicurezza dei prodotti sperimentali.
• Soggetti con casi documentati di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) e carica virale rilevabile.
• Ipersensibilità ai prodotti sperimentali o ai loro eccipienti o grave allergia ai sulfamidici.
• Nausea e vomito refrattari, malattie gastrointestinali croniche, sanguinamento gastrointestinale, ulcerazione o perforazione entro 12 settimane prima della prima somministrazione di prodotti sperimentali o resezione intestinale significativa che precluderebbe un assorbimento adeguato.
• Infezione da epatite B acuta o epatite B cronica non attualmente in terapia soppressiva.
• Anticorpo dell'epatite C positivo e RNA positivo. I soggetti con positività agli anticorpi dell'epatite C ma negatività all'RNA possono iscriversi dopo aver consultato l'epatologia.
• Infezioni batteriche, virali o fungine attive non controllate.
• Malignità nei 5 anni precedenti (i soggetti possono essere inclusi nello studio se la malignità era un cancro della pelle non melanoma, carcinoma duttale in situ, malignità cervicale precoce o, a discrezione del ricercatore primario, se la malignità ha avuto un trattamento con intento curativo e ha una probabilità < 10% di recidiva entro 5 anni secondo uno strumento di stratificazione del rischio ben noto specifico per quel tumore maligno.)

Ulteriori criteri di esclusione dell'espansione della dose:

I soggetti non possono essere arruolati nell'espansione della dose se sono stati arruolati durante l'escalation della dose dello studio in corso.