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Innocuité et efficacité après administration répétée d'évinacumab (anti-ANGPTL3) chez les patients atteints d'hypertriglycéridémie sévère (sHTG) à risque de pancréatite aiguë

23 janvier 2023 mis à jour par: Regeneron Pharmaceuticals

Une étude de phase 2, randomisée et contrôlée par placebo sur l'innocuité et l'efficacité, après l'administration de doses répétées d'évinacumab (anti-ANGPTL3) chez des patients atteints d'hypertriglycéridémie sévère (sHTG) à risque de pancréatite aiguë

L'objectif principal est de déterminer l'évolution des taux de triglycérides (TG) après 12 semaines de doses intraveineuses (IV) répétées d'evinacumab.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

52

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Canada
    • Quebec
      • Chicoutimi, Quebec, Canada, G7H7K9
        • Regeneron Research Facility
      • Québec, Quebec, Canada, G1V4W2
        • Regeneron Research Facility
  • Italie
      • Rome, Italie, 00161
        • Regeneron Research Facility
    • Campania
      • Napoli, Campania, Italie, 80131
        • Regeneron Research Facility
  • Royaume-Uni
      • Birmingham, Royaume-Uni, B15 2TH
        • Regeneron Research Facility
      • London, Royaume-Uni, NW3 2QG
        • Regeneron Research Facility
      • London, Royaume-Uni, SE1 7EH
        • Regeneron Research Facility
      • Manchester, Royaume-Uni, M13 9WL
        • Regeneron Research Facility
  • États-Unis
    • Florida
      • Boca Raton, Florida, États-Unis, 33434
        • Regeneron Research Facility
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, États-Unis, 30328
        • Regeneron Research Facility
    • Kansas
      • Kansas City, Kansas, États-Unis, 66160
        • Regeneron Research Facility
    • New York
      • New York, New York, États-Unis, 10029
        • Regeneron Research Facility
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, États-Unis, 19104
        • Regeneron Research Facility
      • Pittsburgh, Pennsylvania, États-Unis, 15261
        • Regeneron Research Facility
    • Texas
      • Dallas, Texas, États-Unis, 75390
        • Regeneron Research Facility
      • Houston, Texas, États-Unis, 77030
        • Regeneron Research Facility
    • Wisconsin
      • Milwaukee, Wisconsin, États-Unis, 53226
        • Regeneron Research Facility

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans à 75 ans (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critères d'inclusion clés :

  1. Documentation antérieure dans les dossiers médicaux du patient d'une mesure de TG sérique à jeun ≥ 1000 mg/dL (11,3 mmol/L) à plus d'une occasion, et toutes les valeurs de TG à jeun ≥ 500 mg/dL (5,6 mmol/L) lors du dépistage
  2. Antécédents d'hospitalisation et diagnostic de pancréatite aiguë au cours des 10 dernières années
  3. Sur un régime stable de modification des lipides avec ou sans médicaments (par exemple, statines, niacine, acides gras oméga-3). Le régime hypolipidémiant et les doses de médicaments doivent être stables pendant au moins 4 semaines (6 semaines pour les fibrates, 8 semaines pour les inhibiteurs de PCSK9) avant le dépistage
  4. Indice de masse corporelle (IMC) de 18-40 kg/m2

Critères d'exclusion clés :

  1. Un diagnostic de sortie d'hôpital ou de clinique de pancréatite aiguë dans les 12 semaines suivant le dépistage
  2. Aphérèse lipidique ou traitement d'échange plasmatique au cours des 4 dernières semaines ou prévoit de subir une aphérèse ou un échange plasmatique pendant la période de l'étude
  3. Antécédents d'insuffisance cardiaque de classe 3/4 à tout moment dans le passé, ou hospitalisation pour insuffisance cardiaque, diagnostic d'infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire (AIT), angor instable, pontage coronarien (PAC), intervention coronarienne percutanée (ICP), chirurgie carotidienne/stenting dans les 3 mois précédant la visite de dépistage
  4. Antécédents de troubles hémorragiques, varices œsophagiennes, thrombocytopénie induite par l'héparine ou contre-indications à l'administration d'héparine (p. ex., réaction allergique à l'héparine)
  5. Traitement antérieur par Glybera® au cours des 5 dernières années ou traitement par lomitapide ou mipomersen au cours des 6 derniers mois
  6. Femmes enceintes ou allaitantes

Remarque : d'autres critères d'inclusion/exclusion définis par le protocole peuvent s'appliquer

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Quadruple

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Placebo
Médicament: Placebo
Administré par voie intraveineuse (IV)
Expérimental: l'évinacumab
Médicament: l'évinacumab
Administré par voie intraveineuse (IV)
Autres noms:
  • REGN1500

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Pourcentage de changement par rapport au départ du taux de triglycérides (TG) à jeun après 12 semaines de doses intraveineuses répétées d'évinacumab chez les participants réels de la cohorte 3
Délai: Participants randomisés pour recevoir l'évinacumab : la semaine 0 correspond à la ligne de base et le traitement de 12 semaines correspond à la semaine 12 du DBTP ; Participants randomisés pour recevoir un placebo : la semaine 12 correspond à la ligne de base et le traitement de 12 semaines correspond à la semaine 24 du SBTP
Pour les participants randomisés dans le groupe de traitement par evinacumab, le TG initial (semaine 0) a été défini comme la moyenne géométrique de tous les résultats de TG disponibles au jour -28, au jour -14 et à la semaine 0 ; pour les participants randomisés dans le groupe de traitement par placebo, la TG initiale (semaine 12) a été définie comme la moyenne géométrique de tous les résultats de TG disponibles aux semaines 6, 8 et 12.
Participants randomisés pour recevoir l'évinacumab : la semaine 0 correspond à la ligne de base et le traitement de 12 semaines correspond à la semaine 12 du DBTP ; Participants randomisés pour recevoir un placebo : la semaine 12 correspond à la ligne de base et le traitement de 12 semaines correspond à la semaine 24 du SBTP

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Pourcentage de changement par rapport au départ du taux de TG à jeun après 2 à 24 semaines de doses intraveineuses répétées d'évinacumab Groupe global
Délai: DBTP : ligne de base, semaines 2, 4, 6, 8, 12 ; SBTP : semaines 16, 20 et 24
Le changement en pourcentage par rapport au départ du niveau de TG à jeun après 2 à 24 semaines de doses intraveineuses répétées d'evinacumab dans le groupe global pendant le DBTP et le SBTP a été rapporté.
DBTP : ligne de base, semaines 2, 4, 6, 8, 12 ; SBTP : semaines 16, 20 et 24
Pourcentage de changement par rapport à la ligne de base du niveau de TG à jeun après 2 à 24 semaines de doses intraveineuses répétées d'évinacumab dans les cohortes réelles 1, 2 et 3
Délai: Semaines 2, 4, 6, 8, 12, 16, 20 et 24
Le pourcentage de changement par rapport au niveau initial du taux de TG à jeun après 2 à 24 semaines de doses intraveineuses répétées d'évinacumab chez les participants réels des cohortes 1, 2 et 3 a été signalé.
Semaines 2, 4, 6, 8, 12, 16, 20 et 24
Changement par rapport au départ du score total des participants ayant signalé des symptômes abdominaux et gastro-intestinaux (GI) à l'aide de l'échelle des symptômes de l'hypertriglycéridémie et de la pancréatite aiguë (HAP-SS)
Délai: Baseline, Semaine 12 (DBTP), Semaine 24 (SBTP)
HAP-SS : mesure des symptômes en 19 éléments avec une période de rappel de 24 heures. 4 éléments de douleur ont été capturés sur une échelle NRS de gravité de 0 à 10 points, chacun étant noté de 0 (pas de douleur) à 10 (pire douleur possible), tandis que 15 éléments non liés à la douleur ont été capturés sur une échelle de Likert de fréquence à 5 points, chacun étant noté de 1 (aucune) du temps) à 5 (Tout le temps). Domaine de la douleur 4 items : douleur à l'estomac moyenne, pire douleur à l'estomac, pire douleur au dos, douleur à l'estomac après avoir mangé (score : 0 à 40). Symptômes abdominaux domaine 6 items : ballonnement, nausées, vomissements, gaz excessifs, diarrhée, selles claires ou grasses (score : 6 à 30). Symptômes physiques domaine 5 éléments : fièvre, insomnie, transpiration excessive, étourdissements, rythme cardiaque accéléré (score de 5 à 25). Autres items du domaine 4 des symptômes : fatigue, perte d'appétit, faim après avoir mangé, sensation de satiété après avoir mangé une petite quantité (score de 4 à 20). Tous les éléments ont été transformés en scores totaux allant de 0 (aucun symptôme) à 100 (symptômes sévères). Un changement négatif indique une meilleure condition.
Baseline, Semaine 12 (DBTP), Semaine 24 (SBTP)
Changement par rapport à la ligne de base du score total des participants au questionnaire sur le comportement alimentaire (HAP-DB)
Délai: Baseline, Semaine 12 (DBTP), Semaine 24 (SBTP)
Les habitudes alimentaires et l'impact ont été mesurés par le questionnaire HAP-DB (Hypertriglyceridemia and Acute Pancreatitis Dietary Behavior), une mesure en 6 items du comportement alimentaire qui avait une période de rappel de 24 heures à l'aide d'une échelle de Likert à 5 points de fréquence (1 = Aucun des le temps à 5 = Tout le temps) et un score total d'impact alimentaire, allant de 6 (pas d'impact) à 30 (impact sévère). Les six items du HAP-DB étaient : 1 -quantité d'aliments consommés), 2 -aliments gras ou gras), 3 -glucides), i4 (-sucre ou aliments sucrés), 5 -consommation d'alcool), 6 -repas sauté). Le score total a été calculé comme la somme des six scores des éléments, puis transformé en un score de 0 à 100, où un score inférieur indique moins de problème avec les comportements alimentaires. Score transformé = 100 * (score - score minimum possible) / (score maximum - score minimum possible). Le changement par rapport au départ dans le score total des participants a rapporté les habitudes alimentaires quotidiennes et le questionnaire d'impact pendant le DBTP et le SBTP a été rapporté.
Baseline, Semaine 12 (DBTP), Semaine 24 (SBTP)
DBTP : Changement du degré de lésion/inflammation du pancréas par rapport à la ligne de base grâce à l'imagerie par tomographie par émission de positons et de VUSmoyenne
Délai: Participants randomisés pour recevoir l'évinacumab : la semaine 0 correspond à la ligne de base et le traitement de 12 semaines correspond à la semaine 12 du DBTP ; Participants randomisés pour recevoir un placebo : la semaine 12 correspond à la ligne de base et le traitement de 12 semaines correspond à la semaine 24 du SBTP
Le 18F-FDG-PET est une modalité d'imagerie moléculaire qui a démontré une grande sensibilité dans la détection in vivo des tissus glycolytiques, y compris les tumeurs et les foyers inflammatoires. La TEP au 18F-FDG a été appliquée dans un contexte clinique à l'évaluation de l'inflammation pour une variété d'indications, y compris la pancréatite auto-immune, l'athérosclérose et l'infection. La TEP-18F-FDG a été réalisée au départ (période de rodage avec placebo) et après 12 semaines de traitement à l'étude (période de traitement en double aveugle) comme méthode de mesure de l'inflammation du pancréas. Ici, SUVmax correspondait aux valeurs d'absorption standardisées maximales et SUVmean correspondait aux valeurs d'absorption standardisées moyennes rapportées.
Participants randomisés pour recevoir l'évinacumab : la semaine 0 correspond à la ligne de base et le traitement de 12 semaines correspond à la semaine 12 du DBTP ; Participants randomisés pour recevoir un placebo : la semaine 12 correspond à la ligne de base et le traitement de 12 semaines correspond à la semaine 24 du SBTP
DBTP : changement par rapport au niveau de référence du degré de lésion/inflammation du pancréas par imagerie par résonance magnétique pondérée en diffusion (DW-MRI) après 12 semaines de traitement par l'évinacumab, évalué par le coefficient de diffusion apparent (ADC)
Délai: Participants randomisés pour recevoir l'évinacumab : la semaine 0 correspond à la ligne de base et le traitement de 12 semaines correspond à la semaine 12 du DBTP ; Participants randomisés pour recevoir un placebo : la semaine 12 correspond à la ligne de base et le traitement de 12 semaines correspond à la semaine 24 du SBTP
En DW-MRI, la diffusion aléatoire des molécules d'eau se produisant dans les espaces intracellulaires, extracellulaires et intravasculaires a été mesurée, permettant la détection de pathologies macroscopiques des tissus mous telles que l'œdème, la nécrose et la fibrose. L'ADC était une métrique principale quantifiée dans les expériences DW-MRI, où les valeurs de l'ADC étaient cartographiées dans une région d'intérêt à une résolution spatiale de ~ 3 * 3 * 5 millimètres cubes (mm ^ 3). Les ADC pancréatiques normaux ont été considérés comme (1,77±0,32)*103 millimètres carrés par seconde (mm ^ 2 / s) tandis que les ADC de pancréatite aiguë étaient (1,32 ± 0,32) * 103 mm ^ 2 / s montrant une fenêtre significative pour mesurer les changements inflammatoires projetés dans le pancréas. L'IRM-DW a été réalisée au départ (période de rodage avec placebo) et après 12 semaines de traitement à l'étude (période de traitement en double aveugle) comme méthode de mesure de l'inflammation du pancréas. Un changement par rapport au départ du degré de lésion/inflammation pancréatique par DW-MRI après 12 semaines de traitement avec l'évinacumab évalué par l'ADC a été rapporté.
Participants randomisés pour recevoir l'évinacumab : la semaine 0 correspond à la ligne de base et le traitement de 12 semaines correspond à la semaine 12 du DBTP ; Participants randomisés pour recevoir un placebo : la semaine 12 correspond à la ligne de base et le traitement de 12 semaines correspond à la semaine 24 du SBTP
SBTP : changement de la ligne de base au degré de lésion/inflammation pancréatique par DW-MRI après 24 semaines de traitement avec l'évinacumab, tel qu'évalué par l'ADC
Délai: Ligne de base (semaine 0 DBTP), semaine 24 (SBTP)
En DW-MRI, la diffusion aléatoire des molécules d'eau se produisant dans les espaces intracellulaires, extracellulaires et intravasculaires a été mesurée, permettant la détection de pathologies macroscopiques des tissus mous telles que l'œdème, la nécrose et la fibrose. L'ADC était une métrique principale quantifiée dans les expériences DW-MRI, où les valeurs ADC étaient cartographiées dans une région d'intérêt à une résolution spatiale de ~ 3 * 3 * 5 mm ^ 3. Les ADC pancréatiques normaux ont été considérés comme (1,77±0,32)*103 mm ^ 2 / s alors que les ADC de pancréatite aiguë sont (1,32 ± 0,32) * 103 mm ^ 2 / s montrant une fenêtre significative pour mesurer les changements inflammatoires projetés dans le pancréas. Un changement entre le niveau de référence et le degré de lésion/inflammation pancréatique par DW-MRI après 24 semaines de traitement par l'évinacumab évalué par l'ADC a été signalé.
Ligne de base (semaine 0 DBTP), semaine 24 (SBTP)
Concentration totale d'évinacumab dans le sérum
Délai: Jusqu'à 44 semaines
Concentrations d'évinacumab total dans le sérum selon le temps et le groupe de traitement au DBTP rapportés
Jusqu'à 44 semaines
Concentration totale de type angiopoïétine (ANGPTL3) dans le sérum
Délai: Jusqu'à 44 semaines
Concentrations d'ANGPTL3 total dans le sérum selon le temps et le groupe de traitement DBTP signalés
Jusqu'à 44 semaines
Nombre de participants avec des anticorps anti-médicaments (ADA)
Délai: Jusqu'à 44 semaines
Les ADA ont été classés comme suit : 1) Négatif à tout moment (négatif dans le test ADA à tous les moments) ; 2) Immunoréactivité préexistante (réponse positive à l'ADA au départ avec tous les résultats ADA post-traitement négatifs ou réponse positive à l'ADA au départ avec toutes les réponses post-traitement inférieures à 9 fois les niveaux de titre de base) ; 3) Réponse renforcée par le traitement (réponse positive à l'ADA dans le test après la première dose qui est au moins 9 fois supérieure aux niveaux de titre de base, lorsque les résultats de base étaient positifs) ; 4) Réponse ADA émergeant du traitement (réponse positive ADA après la première dose, lorsque les résultats de base étaient négatifs ou manquants). Nombre de participants avec ADA par groupe de traitement DBTP rapporté.
Jusqu'à 44 semaines
DBTP : nombre de participants présentant des événements indésirables liés au traitement (TEAE) et des TEAE graves
Délai: De la première dose de traitement DB au jour de la dernière dose de traitement DB + 24 semaines (s'il n'y a pas de traitement SBTP) ou jusqu'au jour avant la première dose de traitement SB dans SBTP
Les EIAT sont des EI qui se sont développés, se sont aggravés ou sont devenus graves au cours de la période d'EIAT respective. Nombre de participants ayant subi un TEAE/un TEAE grave pendant le DBTP signalé.
De la première dose de traitement DB au jour de la dernière dose de traitement DB + 24 semaines (s'il n'y a pas de traitement SBTP) ou jusqu'au jour avant la première dose de traitement SB dans SBTP
SBTP : nombre de participants avec des EIAT et des EIAT graves
Délai: Du jour du premier traitement de l'étude SB au jour du dernier traitement SB + 24 semaines
Les EIAT sont des EI qui se sont développés, se sont aggravés ou sont devenus graves au cours de la période d'EIAT respective. Nombre de participants ayant subi un TEAE/un TEAE grave pendant le SBTP signalé.
Du jour du premier traitement de l'étude SB au jour du dernier traitement SB + 24 semaines
Nombre de participants présentant des anomalies de laboratoire de la fonction hépatique dans l'alanine aminotransférase (ALT), l'aspartate aminotransférase (AST), la phosphatase alcaline (ALP) et la bilirubine totale
Délai: Ligne de base jusqu'à 44 semaines
Le nombre de participants présentant des anomalies de laboratoire pour l'ALT, l'AST, l'ALP et la bilirubine totale qui appartenaient aux catégories prédéfinies de valeurs potentiellement cliniquement significatives (PCSV) signalées : ALT : supérieure à (>) 2 limite supérieure de la normale (LSN) et ligne de base (BL) inférieure ou égale à (<=) 2 LSN, inférieure à (>) 3 LSN et ligne de base <= 3 LSN, > 5 LSN et ligne de base <= 5 LSN, > 10 LSN et ligne de base ≤ 10 LSN, > 20 LSN et ligne de base <= 20 LSN ; AST : > 2 ULN et ligne de base ≤ 2 ULN, > 3 ULN et ligne de base <= 3 ULN, >5 ULN et ligne de base <= 5 LSN, >10 ULN et ligne de base <= 10 ULN, >20 ULN et ligne de base <= 20 ULN ; ALP : > 1,5 ULN et ligne de base <= 1,5 ULN ; Bilirubine totale (TB) : > 1,5 ULN et valeur initiale <= 1,5 ULN, > 2 ULN et valeur initiale <= 2 ULN.
Ligne de base jusqu'à 44 semaines

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Regeneron Pharmaceuticals

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

7 juin 2018

Achèvement primaire (Réel)

17 décembre 2019

Achèvement de l'étude (Réel)

23 juillet 2020

Dates d'inscription aux études

Première soumission

30 janvier 2018

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

28 février 2018

Première publication (Réel)

2 mars 2018

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

16 février 2023

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

23 janvier 2023

Dernière vérification

1 janvier 2023

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • R1500-HTG-1522
  • 2016-003307-62 (Numéro EudraCT)

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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