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Seguridad y eficacia tras dosis repetidas de evinacumab (anti-ANGPTL3) en pacientes con hipertrigliceridemia grave (sHTG) con riesgo de pancreatitis aguda

23 de enero de 2023 actualizado por: Regeneron Pharmaceuticals

Estudio de fase 2, aleatorizado, controlado con placebo, de seguridad y eficacia, luego de la administración de dosis repetidas de evinacumab (Anti-ANGPTL3) en pacientes con hipertrigliceridemia grave (sHTG) con riesgo de pancreatitis aguda

El objetivo principal es determinar el cambio en los niveles de triglicéridos (TG) luego de 12 semanas de dosis intravenosas (IV) repetidas de evinacumab.

Descripción general del estudio

Estado

Terminado

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Actual)

52

Fase

  • Fase 2

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Ubicaciones de estudio

  • Canadá
    • Quebec
      • Chicoutimi, Quebec, Canadá, G7H7K9
        • Regeneron Research Facility
      • Québec, Quebec, Canadá, G1V4W2
        • Regeneron Research Facility
  • Estados Unidos
    • Florida
      • Boca Raton, Florida, Estados Unidos, 33434
        • Regeneron Research Facility
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, Estados Unidos, 30328
        • Regeneron Research Facility
    • Kansas
      • Kansas City, Kansas, Estados Unidos, 66160
        • Regeneron Research Facility
    • New York
      • New York, New York, Estados Unidos, 10029
        • Regeneron Research Facility
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, Estados Unidos, 19104
        • Regeneron Research Facility
      • Pittsburgh, Pennsylvania, Estados Unidos, 15261
        • Regeneron Research Facility
    • Texas
      • Dallas, Texas, Estados Unidos, 75390
        • Regeneron Research Facility
      • Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
        • Regeneron Research Facility
    • Wisconsin
      • Milwaukee, Wisconsin, Estados Unidos, 53226
        • Regeneron Research Facility
  • Italia
      • Rome, Italia, 00161
        • Regeneron Research Facility
    • Campania
      • Napoli, Campania, Italia, 80131
        • Regeneron Research Facility
  • Reino Unido
      • Birmingham, Reino Unido, B15 2TH
        • Regeneron Research Facility
      • London, Reino Unido, NW3 2QG
        • Regeneron Research Facility
      • London, Reino Unido, SE1 7EH
        • Regeneron Research Facility
      • Manchester, Reino Unido, M13 9WL
        • Regeneron Research Facility

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

18 años a 75 años (Adulto, Adulto Mayor)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Géneros elegibles para el estudio

Todos

Descripción

Criterios clave de inclusión:

  1. Documentación previa en la historia clínica del paciente de una medición de TG en suero en ayunas ≥ 1000 mg/dL (11,3 mmol/L) en más de 1 ocasión, y todos los valores de TG en ayunas ≥ 500 mg/dL (5,6 mmol/L) en la selección
  2. Antecedentes de hospitalización y diagnóstico de pancreatitis aguda en los últimos 10 años
  3. Con una dieta modificadora de lípidos estable con o sin medicamentos (p. ej., estatinas, niacina, ácidos grasos omega-3). La dieta modificadora de lípidos y las dosis de medicamentos deben ser estables durante al menos 4 semanas (6 semanas para fibratos, 8 semanas para inhibidores de PCSK9) antes de la selección.
  4. Índice de masa corporal (IMC) de 18-40 kg/m2

Criterios clave de exclusión:

  1. Un diagnóstico de alta hospitalaria o clínica de pancreatitis aguda dentro de las 12 semanas posteriores a la detección.
  2. Tratamiento de aféresis de lípidos o intercambio de plasma en las últimas 4 semanas o planes para someterse a aféresis o intercambio de plasma durante el período del estudio
  3. Antecedentes de insuficiencia cardíaca de clase 3/4 en cualquier momento en el pasado, u hospitalización por insuficiencia cardíaca, diagnóstico de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio (AIT), angina inestable, cirugía de revascularización coronaria (CABG), intervención coronaria percutánea (PCI), cirugía de carótida/colocación de stent en los 3 meses anteriores a la visita de selección
  4. Antecedentes de trastornos hemorrágicos, várices esofágicas, trombocitopenia inducida por heparina o contraindicaciones para recibir heparina (p. ej., reacción alérgica a la heparina)
  5. Tratamiento previo con Glybera® en los últimos 5 años o tratamiento con lomitapida o mipomersen en los últimos 6 meses
  6. Mujeres embarazadas o en período de lactancia

Nota: Es posible que se apliquen otros criterios de inclusión/exclusión definidos en el protocolo

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Tratamiento
  • Asignación: Aleatorizado
  • Modelo Intervencionista: Asignación paralela
  • Enmascaramiento: Cuadruplicar

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Experimental: Placebo
Droga: Placebo
Administrado por vía intravenosa (IV)
Experimental: evinacumab
Droga: evinacumab
Administrado por vía intravenosa (IV)
Otros nombres:
  • REGN1500

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Cambio porcentual desde el inicio en el nivel de triglicéridos (TG) en ayunas después de 12 semanas de dosis IV repetidas de evinacumab en participantes reales de la cohorte 3
Periodo de tiempo: Participantes asignados al azar a evinacumab: la semana 0 corresponde al inicio y el tratamiento de 12 semanas corresponde a la semana 12 del DBTP; Participantes asignados al azar a placebo: la semana 12 corresponde al inicio y el tratamiento de 12 semanas corresponde a la semana 24 del SBTP
Para los participantes asignados al azar al grupo de tratamiento con evinacumab, el TG inicial (semana 0) se definió como la media geométrica de todos los resultados de TG disponibles en el día -28, el día -14 y la semana 0; para los participantes asignados al azar al grupo de tratamiento con placebo, el TG inicial (semana 12) se definió como la media geométrica de todos los resultados de TG disponibles en las semanas 6, 8 y 12.
Participantes asignados al azar a evinacumab: la semana 0 corresponde al inicio y el tratamiento de 12 semanas corresponde a la semana 12 del DBTP; Participantes asignados al azar a placebo: la semana 12 corresponde al inicio y el tratamiento de 12 semanas corresponde a la semana 24 del SBTP

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Cambio porcentual desde el inicio en el nivel de TG en ayunas después de 2 a 24 semanas de dosis IV repetidas de evinacumab Grupo general
Periodo de tiempo: DBTP: línea de base, semanas 2, 4, 6, 8, 12; SBTP: Semanas 16, 20 y 24
Se informó el cambio porcentual desde el inicio en el nivel de TG en ayunas después de 2 a 24 semanas de dosis IV repetidas de evinacumab en el grupo general durante DBTP y SBTP.
DBTP: línea de base, semanas 2, 4, 6, 8, 12; SBTP: Semanas 16, 20 y 24
Cambio porcentual desde el inicio en el nivel de TG en ayunas después de 2 a 24 semanas de dosis IV repetidas de evinacumab en las cohortes reales 1, 2 y 3
Periodo de tiempo: Semanas 2, 4, 6, 8, 12, 16, 20 y 24
Se informó el cambio porcentual desde el inicio en el nivel de TG en ayunas después de 2 a 24 semanas de dosis IV repetidas de evinacumab en las cohortes reales 1, 2 y 3 participantes.
Semanas 2, 4, 6, 8, 12, 16, 20 y 24
Cambio desde el inicio en la puntuación total de los síntomas abdominales y gastrointestinales (GI) informados por los participantes mediante la hipertrigliceridemia y la escala de síntomas de pancreatitis aguda (HAP-SS)
Periodo de tiempo: Línea de base, Semana 12 (DBTP), Semana 24 (SBTP)
HAP-SS: Medida de síntomas de 19 ítems con un período de recuerdo de 24 horas. Se capturaron 4 ítems de dolor en NRS de gravedad de 0-10 puntos, cada uno puntuado de 0 (Sin dolor) a 10 (Peor dolor posible), mientras que 15 ítems sin dolor capturados en una escala de Likert de frecuencia de 5 puntos, cada uno puntuado de 1 (Ninguno del tiempo) a 5 (Todo el tiempo). Dominio del dolor 4 ítems: promedio de dolor de estómago, peor dolor de estómago, peor dolor de espalda, dolor de estómago después de comer (rango de puntuación: 0 a 40). Síntomas abdominales del dominio 6 ítems: hinchazón, náuseas, vómitos, exceso de gases, diarrea, heces de color claro o grasosas (rango de puntuación: 6 a 30). Los síntomas físicos dominan 5 ítems: fiebre, insomnio, sudoración excesiva, mareos, frecuencia cardíaca acelerada (rango de puntuación de 5 a 25). Otros síntomas del dominio 4 ítems: fatiga, pérdida de apetito, hambre después de comer, sensación de saciedad después de comer una pequeña cantidad (rango de puntuación de 4 a 20). Todos los ítems se transformaron en rangos de puntuación total de 0 (sin síntomas) a 100 (síntomas graves). El cambio negativo indica una mejor condición.
Línea de base, Semana 12 (DBTP), Semana 24 (SBTP)
Cambio desde el inicio en la puntuación total de los participantes en el Cuestionario de comportamiento dietético informado (HAP-DB)
Periodo de tiempo: Línea de base, Semana 12 (DBTP), Semana 24 (SBTP)
Los hábitos dietéticos y el impacto se midieron mediante el cuestionario Hypertriglyceridemia and Acute Pancreatitis Dietary Behavior (HAP-DB), una medida de comportamiento dietético de 6 ítems que tenía un período de recuerdo de 24 horas utilizando una escala de Likert de frecuencia de 5 puntos (1 = Ninguno de el tiempo hasta 5 = todo el tiempo) y una puntuación total del impacto dietético, que va de 6 (sin impacto) a 30 (impacto grave). Los seis ítems del HAP-DB fueron: 1 -cantidad de alimentos consumidos), 2 -comida grasa o grasosa), 3 -carbohidratos), i4 (-azúcar o alimentos azucarados), 5 -ingesta de alcohol), 6 -comida salteada). La puntuación total se calculó como la suma de las puntuaciones de los seis elementos y luego se transformó en una puntuación de 0 a 100, donde una puntuación más baja indica menos problemas con los comportamientos alimentarios. Puntuación transformada = 100 * (puntuación - puntuación mínima posible) / (máxima - puntuación mínima posible). Se informó el cambio desde el inicio en la puntuación total de los participantes sobre los hábitos dietéticos diarios y el cuestionario de impacto durante DBTP y SBTP.
Línea de base, Semana 12 (DBTP), Semana 24 (SBTP)
DBTP: cambio desde el inicio en el grado de lesión/inflamación pancreática a través de imágenes de tomografía por emisión de positrones con glucosa 18F-2-fluoro-2-desoxi-D (18F-FDG-PET) después de 12 semanas de tratamiento con evinacumab evaluado por 18F-FDG SUVmax y SUV medio
Periodo de tiempo: Participantes asignados al azar a evinacumab: la semana 0 corresponde al inicio y el tratamiento de 12 semanas corresponde a la semana 12 del DBTP; Participantes asignados al azar a placebo: la semana 12 corresponde al inicio y el tratamiento de 12 semanas corresponde a la semana 24 del SBTP
18F-FDG-PET es una modalidad de imagen molecular que ha demostrado una alta sensibilidad en la detección in vivo de tejidos glucolíticos, incluidos tumores y focos inflamatorios. La PET con 18F-FDG se ha aplicado en un entorno clínico para la evaluación de la inflamación para una variedad de indicaciones, incluidas la pancreatitis autoinmune, la aterosclerosis y la infección. La 18F-FDG-PET se realizó al inicio (período de preinclusión con placebo) y después de 12 semanas de tratamiento del estudio (período de tratamiento doble ciego) como método para medir la inflamación en el páncreas. En este caso, SUVmáx fueron los valores máximos de captación estandarizados y SUVmedio fue la media de los valores de captación estandarizados que se informaron.
Participantes asignados al azar a evinacumab: la semana 0 corresponde al inicio y el tratamiento de 12 semanas corresponde a la semana 12 del DBTP; Participantes asignados al azar a placebo: la semana 12 corresponde al inicio y el tratamiento de 12 semanas corresponde a la semana 24 del SBTP
DBTP: cambio desde el inicio en el grado de lesión/inflamación pancreática a través de resonancia magnética ponderada por difusión (DW-MRI) después de 12 semanas de tratamiento con evinacumab evaluado por el coeficiente de difusión aparente (ADC)
Periodo de tiempo: Participantes asignados al azar a evinacumab: la semana 0 corresponde al inicio y el tratamiento de 12 semanas corresponde a la semana 12 del DBTP; Participantes asignados al azar a placebo: la semana 12 corresponde al inicio y el tratamiento de 12 semanas corresponde a la semana 24 del SBTP
En DW-MRI se midió la difusión aleatoria de moléculas de agua que se producen dentro de los espacios intracelular, extracelular e intravascular, lo que permitió la detección de patología macroscópica de tejidos blandos, como edema, necrosis y fibrosis. El ADC fue una métrica principal cuantificada en experimentos DW-MRI, donde los valores de ADC se mapearon en una región de interés a una resolución espacial de ~ 3 * 3 * 5 milímetros cúbicos (mm ^ 3). Los ADC de páncreas normales se consideraron como (1,77 ± 0,32) * 103 milímetros cuadrados por segundo (mm^2/seg) mientras que los ADC de pancreatitis aguda fueron (1,32±0,32)* 103 mm ^ 2 / seg que muestra una ventana significativa para medir los cambios inflamatorios proyectados en el páncreas. La DW-MRI se realizó al inicio (período de preinclusión con placebo) y después de 12 semanas de tratamiento del estudio (período de tratamiento doble ciego) como método para medir la inflamación en el páncreas. Se informó el cambio desde el inicio en el grado de lesión/inflamación pancreática a través de DW-MRI luego de 12 semanas de tratamiento con evinacumab evaluado por ADC.
Participantes asignados al azar a evinacumab: la semana 0 corresponde al inicio y el tratamiento de 12 semanas corresponde a la semana 12 del DBTP; Participantes asignados al azar a placebo: la semana 12 corresponde al inicio y el tratamiento de 12 semanas corresponde a la semana 24 del SBTP
SBTP: cambio desde el inicio hasta el grado de lesión/inflamación pancreática a través de DW-MRI luego de 24 semanas de tratamiento con evinacumab según lo evaluado por ADC
Periodo de tiempo: Línea de base (Semana 0 DBTP), Semana 24 (SBTP)
En DW-MRI, se midió la difusión aleatoria de moléculas de agua que se producen dentro de los espacios intracelular, extracelular e intravascular, lo que permitió la detección de patología macroscópica de tejidos blandos, como edema, necrosis y fibrosis. El ADC fue una métrica principal cuantificada en experimentos DW-MRI, donde los valores de ADC se mapearon en una región de interés a una resolución espacial de ~ 3 * 3 * 5 mm ^ 3. Los ADC de páncreas normales se consideraron como (1,77 ± 0,32) * 103 mm^2/seg mientras que los ADC de pancreatitis aguda son (1,32±0,32)* 103 mm ^ 2 / seg que muestra una ventana significativa para medir los cambios inflamatorios proyectados en el páncreas. Se informó el cambio desde el inicio hasta el grado de lesión/inflamación pancreática a través de DW-MRI luego de 24 semanas de tratamiento con evinacumab evaluado por ADC.
Línea de base (Semana 0 DBTP), Semana 24 (SBTP)
Concentración total de evinacumab en suero
Periodo de tiempo: Hasta 44 semanas
Concentraciones de evinacumab total en suero por tiempo y grupo de tratamiento DBTP informados
Hasta 44 semanas
Concentración total similar a la angiopoyetina (ANGPTL3) en suero
Periodo de tiempo: Hasta 44 semanas
Concentraciones de ANGPTL3 total en suero por tiempo y grupo de tratamiento DBTP informados
Hasta 44 semanas
Número de participantes con anticuerpos antidrogas (ADA)
Periodo de tiempo: Hasta 44 semanas
Los ADA se clasificaron como sigue: 1) Negativo en cualquier momento (negativo en el ensayo de ADA en todos los puntos de tiempo); 2) Inmunorreactividad preexistente (respuesta positiva de ADA al inicio con todos los resultados de ADA posteriores al tratamiento negativos o respuesta positiva de ADA al inicio con todas las respuestas posteriores al tratamiento de menos de 9 veces los niveles de títulos iniciales); 3) respuesta potenciada por el tratamiento (respuesta positiva de ADA en el ensayo después de la primera dosis que es al menos 9 veces superior a los niveles de título de referencia, cuando los resultados de referencia fueron positivos); 4) Respuesta de ADA emergente del tratamiento (respuesta positiva de ADA después de la primera dosis, cuando los resultados iniciales fueron negativos o faltantes). Número de participantes con ADA por grupo de tratamiento DBTP informado.
Hasta 44 semanas
DBTP: número de participantes con eventos adversos emergentes del tratamiento (TEAE) y TEAE graves
Periodo de tiempo: Desde la primera dosis de tratamiento DB hasta el día de la última dosis de tratamiento DB + 24 semanas (si no se procede a PTSB) o hasta el día anterior a la primera dosis de tratamiento SB en PTSB
Los TEAE son EA que se desarrollaron, empeoraron o se volvieron graves durante el período TEAE respectivo. Número de participantes que experimentaron un TEAE/TEAE grave durante el DBTP informado.
Desde la primera dosis de tratamiento DB hasta el día de la última dosis de tratamiento DB + 24 semanas (si no se procede a PTSB) o hasta el día anterior a la primera dosis de tratamiento SB en PTSB
SBTP: Número de participantes con TEAE y TEAE graves
Periodo de tiempo: Desde el día del primer tratamiento del estudio de SB hasta el día del último tratamiento de SB + 24 semanas
Los TEAE son EA que se desarrollaron, empeoraron o se volvieron graves durante el período TEAE respectivo. Número de participantes que experimentaron un TEAE/TEAE grave durante el SBTP informado.
Desde el día del primer tratamiento del estudio de SB hasta el día del último tratamiento de SB + 24 semanas
Número de participantes con anomalías de laboratorio de función hepática en alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST), fosfatasa alcalina (ALP) y bilirrubina total
Periodo de tiempo: Línea de base hasta 44 semanas
El número de participantes con anomalías de laboratorio en ALT, AST, ALP y bilirrubina total que cayeron en las categorías predefinidas de valores potencialmente clínicamente significativos (PCSV) informados: ALT: mayor que (>) 2 límite superior normal (ULN) y línea base (BL) menor o igual a (<=) 2 ULN, menos de (>) 3 ULN y línea base <= 3 ULN, > 5 ULN y línea base <= 5 ULN, > 10 ULN y línea base ≤ 10 ULN, > 20 LSN y basal <= 20 LSN; AST: >2 LSN y basal ≤ 2 LSN, >3 LSN y basal <= 3 LSN, >5 LSN y basal <= 5 LSN, >10 LSN y basal <= 10 LSN, >20 LSN y basal <= 20 LSN ; ALP: > 1,5 LSN y basal <= 1,5 LSN; Bilirrubina Total (TB): > 1,5 LSN y basal <= 1,5 LSN, > 2 LSN y basal <= 2 LSN.
Línea de base hasta 44 semanas

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

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Regeneron Pharmaceuticals

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio (Actual)

7 de junio de 2018

Finalización primaria (Actual)

17 de diciembre de 2019

Finalización del estudio (Actual)

23 de julio de 2020

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

30 de enero de 2018

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

28 de febrero de 2018

Publicado por primera vez (Actual)

2 de marzo de 2018

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Actual)

16 de febrero de 2023

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

23 de enero de 2023

Última verificación

1 de enero de 2023

Más información

Términos relacionados con este estudio

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • R1500-HTG-1522
  • 2016-003307-62 (Número EudraCT)

Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio

Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.

Sí

Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.

No

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

Ensayos clínicos sobre Hipertrigliceridemia severa (sHTG)

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