Phase 1, première étude chez l'homme du TP-1287 oral chez des patients atteints de tumeurs solides avancées

Critère d'intégration:

1. Pour l'escalade de dose :

   1. Avoir un diagnostic histologiquement confirmé de tumeur solide avancée métastatique ou progressive à l'exclusion des types de tumeurs à renouvellement cellulaire rapide, c'est-à-dire cancer à petites cellules (poumon et extrapulmonaire), cancer du sein inflammatoire (CIS), médulloblastome, neuroblastome et mélanome avec métastases hépatiques étendues (plus supérieur ou égal à 50 % du foie atteint ; les patients atteints de mélanome et de métastases à moins de 50 % du foie sont éligibles)
   2. Être réfractaire ou intolérant à un traitement établi connu pour apporter un bénéfice clinique à son état.

2. Pour l'extension de dose :

   1. Patients atteints d'un sarcome d'Ewing non résécable localement avancé ou métastatique confirmé histologiquement
   2. Avoir reçu au moins une ligne de traitement antérieure (mais pas plus de 5 lignes antérieures) incluant une anthracycline.
3. Avoir une ou plusieurs tumeurs mesurables mesurables ou évaluables comme indiqué par les critères d'évaluation de la réponse modifiés dans les tumeurs solides (RECIST) v1.1
4. Avoir un statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) inférieur ou égal à 1
5. Avoir une espérance de vie supérieure ou égale à 3 mois au moment du consentement éclairé.
6. Être âgé de 18 ans ou plus pour l'augmentation et l'expansion de la dose ; Les patients atteints de sarcome d'Ewing âgés de ≥ 12 ans peuvent également participer à l'augmentation de la dose s'ils pèsent ≥ 40 kg
7. Avoir un test de grossesse négatif (si femme en âge de procréer)

8. Avoir une fonction hépatique acceptable :

   1. Bilirubine inférieure ou égale à 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) (sauf si elle est attribuée au syndrome de Gilbert)

   2. Aspartate aminotransférase (AST/SGOT), alanine aminotransférase (ALT/SGPT) et phosphatase alcaline inférieure ou égale à 2,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) * Si des métastases hépatiques sont présentes, une valeur inférieure ou égale à 5 x la LSN est autorisée.

      • Si des métastases osseuses sont présentes, mais que la bilirubine, l'AST, l'ALT sont ≤ 2,5 x LSN, alors il n'y a pas de limite supérieure pour le niveau de phosphatase alcaline. Une preuve radiographique de l'atteinte osseuse est requise et un fractionnement à la phosphatase alcaline est fortement recommandé pour confirmer que l'élévation est due à des métastases osseuses.

9. Avoir une fonction rénale acceptable :

   un. Clairance de la créatinine calculée supérieure ou égale à 30 mL/min

10. Avoir un statut hématologique acceptable :

    1. Granulocyte supérieur ou égal à 1500 cellules/mm3
    2. Numération plaquettaire supérieure ou égale à 100 000 (plt/mm3)
    3. Hémoglobine supérieure ou égale à 8 g/dl

11. Avoir un état de coagulation acceptable :

    1. Temps de prothrombine (TP) dans les limites normales de 1,5 x
    2. Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) dans les limites normales de 1,5 x
12. Être non fertile ou accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate. Les patients sexuellement actifs et leurs partenaires doivent utiliser une méthode de contraception hautement efficace avant l'entrée à l'étude et pendant toute la durée de la participation à l'étude, y compris pendant au moins 3 mois (hommes) et 6 mois (femmes) après la dernière dose du médicament à l'étude. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
13. Les patients de sexe masculin doivent accepter de ne pas donner de sperme pendant l'étude et pendant 3 mois après la dernière dose de TP-1287 en raison de risques inconnus et de préjudices potentiels pour un enfant à naître/nourrisson.
14. Les patientes doivent accepter de ne pas donner d'ovules pendant l'étude et pendant 6 mois après la dernière dose de TP-1287 en raison de risques inconnus et de préjudices potentiels pour un enfant à naître/nourrisson.
15. Avoir lu et signé le formulaire de consentement éclairé (ICF) approuvé par l'Institutional Review Board (IRB) avant toute procédure liée à l'étude. (Dans le cas où le patient est re-dépisté pour participer à l'étude ou si un amendement au protocole modifie les soins d'un patient en cours, un nouveau CIF doit être signé.) L'assentiment est également requis pour les patients qui n'ont pas atteint l'âge légal de consentement aux traitements ou aux procédures impliqués dans la recherche.

Critère d'exclusion:

1. Antécédents d'insuffisance cardiaque congestive (ICC), supérieure à la classe III de la New York Heart Association (NYHA), infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois précédant le cycle 1 jour 1, fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) inférieure à 45 % par échocardiogramme (ECHO ) ou multigated acquisition scan (MUGA), arythmie instable incontrôlée ou preuve d'ischémie à l'électrocardiogramme (ECG) dans les 14 jours précédant le cycle 1 Jour 1
2. Avoir un intervalle QT corrigé (en utilisant la formule de correction de Fridericia) (QTcF) > 450 msec chez les hommes et > 470 msec chez les femmes
3. Avoir un trouble convulsif nécessitant un traitement anticonvulsivant
4. Présence d'une maladie métastatique symptomatique du système nerveux central ou d'une maladie nécessitant un traitement local tel qu'une radiothérapie, une intervention chirurgicale ou une augmentation de la dose de stéroïdes au cours des 2 semaines précédentes. Les patients avec des métastases précédemment traitées et/ou contrôlées sont éligibles.
5. Avoir une maladie pulmonaire obstructive chronique sévère avec hypoxémie (définie comme une saturation au repos 02 inférieure ou égale à 90 % d'air ambiant respiratoire)
6. Avoir subi une intervention chirurgicale majeure dans les 2 semaines précédant le cycle 1 Jour 1
7. Avoir des infections bactériennes, virales ou fongiques actives et non contrôlées, nécessitant un traitement systémique
8. êtes enceinte ou allaitez
9. A reçu un traitement par chirurgie, chimiothérapie ou thérapie expérimentale dans les 28 jours ou 5 demi-vies, selon la première éventualité, avant la première administration du médicament à l'étude (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C) et 2 semaines pour la radiothérapie.
10. Ne veulent pas ou ne peuvent pas se conformer aux procédures requises dans ce protocole
11. Avoir une infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), l'hépatite B ou l'hépatite C. Les patients ayant des antécédents d'hépatite chronique qui n'est actuellement pas active sont éligibles.
12. Avoir une maladie grave non maligne (par exemple, hydronéphrose, insuffisance hépatique ou d'autres conditions) qui pourrait compromettre les objectifs du protocole de l'avis de l'investigateur et/ou du promoteur
13. Recevez actuellement tout autre agent expérimental
14. Avoir présenté des réactions allergiques à un composé structurel, un agent biologique ou une formulation similaire
15. Avoir des conditions de malabsorption symptomatiques (par exemple, la maladie de Crohn, etc.) ou avoir subi une intervention chirurgicale importante du tractus gastro-intestinal qui pourrait altérer l'absorption ou qui pourrait entraîner un syndrome de l'intestin court avec diarrhée due à la malabsorption