Phase 1, erste Studie am Menschen mit oralem TP-1287 bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Zur Dosissteigerung:

   1. Haben Sie eine histologisch bestätigte Diagnose eines fortgeschrittenen metastasierten oder progressiven soliden Tumors, ausgenommen Tumorarten mit schnellem Zellumsatz, d mindestens 50 % der Leber betroffen; Patienten mit Melanomen und Metastasen von weniger als 50 % der Leber sind geeignet)
   2. Sie sind refraktär oder intolerant gegenüber einer etablierten Therapie, von der bekannt ist, dass sie einen klinischen Nutzen für ihren Zustand bietet.

2. Zur Dosiserweiterung:

   1. Patienten mit histologisch bestätigtem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem, inoperablem Ewing-Sarkom
   2. Mindestens eine vorherige Behandlungslinie (jedoch nicht mehr als 5 vorherige Linien) einschließlich eines Anthrazyklins erhalten haben.
3. Einen oder mehrere messbare Tumore haben, die messbar oder auswertbar sind, wie in den modifizierten Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1 beschrieben
4. Einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von kleiner oder gleich 1 haben
5. Zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung/Einwilligung eine Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten haben.
6. Mindestens 18 Jahre alt sein, um die Dosis zu erhöhen und zu erweitern; Patienten mit Ewing-Sarkom im Alter von ≥ 12 Jahren können ebenfalls an einer Dosiserweiterung teilnehmen, wenn sie ≥ 40 kg wiegen
7. Einen negativen Schwangerschaftstest haben (wenn eine Frau im gebärfähigen Alter ist)

8. Haben Sie eine akzeptable Leberfunktion:

   1. Bilirubin kleiner oder gleich dem 1,5-fachen der oberen Normgrenze (ULN) (sofern nicht auf das Gilbert-Syndrom zurückzuführen)

   2. Aspartat-Aminotransferase (AST/SGOT), Alanin-Aminotransferase (ALT/SGPT) und alkalische Phosphatase kleiner oder gleich 2,5x Obergrenze des Normalwerts (ULN) *Wenn Lebermetastasen vorhanden sind, dann kleiner oder gleich 5x ULN.

      • Wenn Knochenmetastasen vorhanden sind, aber Bilirubin, AST, ALT ≤2,5x sind ULN, dann gibt es keine Obergrenze für den alkalischen Phosphatasespiegel. Ein röntgenologischer Nachweis der Knochenbeteiligung ist erforderlich, und eine Fraktionierung mit alkalischer Phosphatase wird dringend empfohlen, um zu bestätigen, dass die Erhöhung auf Knochenmetastasen zurückzuführen ist.

9. Haben Sie eine akzeptable Nierenfunktion:

   a. Berechnete Kreatinin-Clearance größer oder gleich 30 ml/min

10. Akzeptablen hämatologischen Status haben:

    1. Granulozyten größer oder gleich 1500 Zellen/mm3
    2. Thrombozytenzahl größer oder gleich 100.000 (plt/mm3)
    3. Hämoglobin größer oder gleich 8 g/dl

11. Akzeptablen Gerinnungsstatus haben:

    1. Prothrombinzeit (PT) innerhalb der 1,5-fachen Normalgrenzen
    2. Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) innerhalb des 1,5-fachen der normalen Grenzen
12. Nicht fruchtbar sein oder einer angemessenen Verhütungsmethode zustimmen. Sexuell aktive Patienten und ihre Partner müssen vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme, einschließlich mindestens 3 Monate (Männer) und 6 Monate (Frauen) nach der letzten Dosis des Studienmedikaments, eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
13. Männliche Patienten müssen sich bereit erklären, während der Studie und für 3 Monate nach der letzten Dosis von TP-1287 aufgrund unbekannter Risiken und potenzieller Schäden für ein ungeborenes Kind/einen Säugling kein Sperma zu spenden.
14. Patientinnen müssen sich bereit erklären, während der Studie und für 6 Monate nach der letzten Dosis von TP-1287 aufgrund unbekannter Risiken und potenzieller Schäden für ein ungeborenes Kind/einen Säugling keine Eizellen zu spenden.
15. Vor jedem studienbezogenen Verfahren die vom Institutional Review Board (IRB) genehmigte Einverständniserklärung (ICF) gelesen und unterschrieben haben. (Falls der Patient erneut auf Studienteilnahme untersucht wird oder eine Protokolländerung die Behandlung eines laufenden Patienten ändert, muss ein neuer ICF unterzeichnet werden.) Die Zustimmung ist auch für Patienten erforderlich, die das gesetzliche Einwilligungsalter für Behandlungen oder Verfahren im Zusammenhang mit der Forschung noch nicht erreicht haben.

Ausschlusskriterien:

1. Vorgeschichte von dekompensierter Herzinsuffizienz (CHF), größer als Klasse III der New York Heart Association (NYHA), Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate vor Tag 1 von Zyklus 1, linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) von weniger als 45 % laut Echokardiogramm (ECHO ) oder Multigated Acquisition Scan (MUGA), unkontrollierte instabile Arrhythmie oder Anzeichen einer Ischämie im Elektrokardiogramm (EKG) innerhalb von 14 Tagen vor Tag 1 von Zyklus 1
2. Haben Sie ein korrigiertes QT-Intervall (unter Verwendung der Fridericia-Korrekturformel) (QTcF) von > 450 ms bei Männern und > 470 ms bei Frauen
3. Haben Sie eine Anfallserkrankung, die eine antikonvulsive Therapie erfordert
4. Vorhandensein einer symptomatischen metastatischen Erkrankung des Zentralnervensystems oder einer Erkrankung, die eine lokale Therapie wie Strahlentherapie, Operation oder Erhöhung der Dosis von Steroiden innerhalb der letzten 2 Wochen erfordert. Patienten mit vorbehandelten und/oder kontrollierten Metastasen sind geeignet.
5. Haben Sie eine schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung mit Hypoxämie (definiert als Ruhe-O2-Sättigung von weniger als oder gleich 90 % Atemluft)
6. sich innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1 Tag 1 einer größeren Operation unterzogen haben
7. Haben Sie aktive, unkontrollierte bakterielle, virale oder Pilzinfektionen, die eine systemische Therapie erfordern
8. Sind schwanger oder stillen
9. Erhaltene Behandlung mit Operation, Chemotherapie oder Prüftherapie innerhalb von 28 Tagen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was zuerst eintritt, vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) und 2 Wochen für Strahlentherapie.
10. nicht willens oder nicht in der Lage sind, die in diesem Protokoll geforderten Verfahren einzuhalten
11. Haben Sie eine bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), Hepatitis B oder Hepatitis C. Patienten mit einer chronischen Hepatitis in der Vorgeschichte, die derzeit nicht aktiv ist, sind teilnahmeberechtigt.
12. Haben Sie eine schwere nicht-maligne Erkrankung (z. B. Hydronephrose, Leberversagen oder andere Erkrankungen), die nach Ansicht des Prüfarztes und/oder des Sponsors die Protokollziele beeinträchtigen könnten
13. Erhalten derzeit einen anderen Untersuchungswirkstoff
14. Allergische Reaktionen auf eine ähnliche Strukturverbindung, einen biologischen Wirkstoff oder eine Formulierung gezeigt haben
15. symptomatische Malabsorptionszustände haben (z. B. Morbus Crohn usw.) oder sich einer signifikanten Operation am Gastrointestinaltrakt unterzogen haben, die die Resorption beeinträchtigen oder zu einem Kurzdarmsyndrom mit Durchfall aufgrund von Malabsorption führen könnte