Fase 1, primer estudio en humanos de TP-1287 oral en pacientes con tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

1. Para escalada de dosis:

   1. Tener un diagnóstico histológicamente confirmado de tumor sólido progresivo o metastásico avanzado, excluyendo los tipos de tumores con recambio celular rápido, es decir, cáncer de células pequeñas (pulmón y extrapulmonar), cáncer de mama inflamatorio (IBC), meduloblastoma, neuroblastoma y melanoma con metástasis hepática extensa (mayor igual o superior al 50 % del hígado afectado; los pacientes con melanoma y metástasis en menos del 50 % del hígado son elegibles)
   2. Ser refractario o intolerante a la terapia establecida que se sabe que proporciona un beneficio clínico para su condición.

2. Para la expansión de dosis:

   1. Pacientes con sarcoma de Ewing no resecable localmente avanzado o metastásico confirmado histológicamente
   2. Haber recibido al menos una línea de tratamiento anterior (pero no más de 5 líneas anteriores) incluida una antraciclina.
3. Tener uno o más tumores medibles medibles o evaluables como se describe en los Criterios de evaluación de respuesta modificados en tumores sólidos (RECIST) v1.1
4. Tener un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) menor o igual a 1
5. Tener una expectativa de vida mayor o igual a 3 meses al momento del consentimiento/asentimiento informado.
6. Ser mayor o igual a 18 años de edad para escalamiento y expansión de dosis; Los pacientes con sarcoma de Ewing de ≥ 12 años también pueden participar en la expansión de la dosis si pesan ≥ 40 kg.
7. Tener una prueba de embarazo negativa (si es mujer en edad fértil)

8. Tener una función hepática aceptable:

   1. Bilirrubina inferior o igual a 1,5 veces el límite superior normal (LSN) (a menos que se atribuya al síndrome de Gilbert)

   2. Aspartato aminotransferasa (AST/SGOT), alanina aminotransferasa (ALT/SGPT) y fosfatasa alcalina inferior o igual a 2,5 veces el límite superior normal (LSN) *Si hay metástasis hepáticas, se permite un valor inferior o igual a 5 veces el LSN.

      • Si hay metástasis óseas, pero la bilirrubina, AST, ALT son ≤2,5x ULN, entonces no hay límite superior para el nivel de fosfatasa alcalina. Se requieren pruebas radiográficas de compromiso óseo y se recomienda encarecidamente el fraccionamiento con fosfatasa alcalina para confirmar que la elevación se debe a metástasis óseas.

9. Tener una función renal aceptable:

   una. Depuración de creatinina calculada mayor o igual a 30 ml/min

10. Tener un estado hematológico aceptable:

    1. Granulocitos mayor o igual a 1500 células/mm3
    2. Recuento de plaquetas mayor o igual a 100.000 (plt/mm3)
    3. Hemoglobina mayor o igual a 8 g/dl

11. Tener un estado de coagulación aceptable:

    1. Tiempo de protrombina (PT) dentro de los límites normales de 1,5x
    2. Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) dentro de los límites normales 1.5x
12. No ser fértil o estar de acuerdo en utilizar un método anticonceptivo adecuado. Los pacientes sexualmente activos y sus parejas deben usar un método anticonceptivo altamente efectivo antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio, incluidos al menos 3 meses (hombres) y 6 meses (mujeres) después de la última dosis del fármaco del estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
13. Los pacientes varones deben aceptar no donar esperma durante el estudio y durante los 3 meses posteriores a la última dosis de TP-1287 debido a los riesgos desconocidos y al daño potencial para el feto/bebé.
14. Las pacientes deben aceptar no donar óvulos durante el estudio y durante los 6 meses posteriores a la última dosis de TP-1287 debido a los riesgos desconocidos y al daño potencial para el feto/bebé.
15. Haber leído y firmado el formulario de consentimiento informado (ICF) aprobado por la Junta de Revisión Institucional (IRB) antes de cualquier procedimiento relacionado con el estudio. (En caso de que el paciente vuelva a ser evaluado para participar en el estudio o una modificación del protocolo altere la atención de un paciente en curso, se debe firmar un nuevo ICF). También se requiere asentimiento para los pacientes que no hayan alcanzado la edad legal de consentimiento para tratamientos o procedimientos involucrados en investigación.

Criterio de exclusión:

1. Historial de insuficiencia cardíaca congestiva (ICC), superior a la Clase III de la Asociación del Corazón de Nueva York (NYHA), infarto de miocardio en los últimos 6 meses antes del Día 1 del Ciclo 1, fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) inferior al 45% por ecocardiograma (ECHO ) o exploración de adquisición multigated (MUGA), arritmia inestable no controlada o evidencia de isquemia en el electrocardiograma (ECG) dentro de los 14 días anteriores al Ciclo 1 Día 1
2. Tener un intervalo QT corregido (usando la fórmula de corrección de Fridericia) (QTcF) de >450 mseg en hombres y >470 mseg en mujeres
3. Tiene un trastorno convulsivo que requiere terapia anticonvulsiva
4. Presencia de enfermedad metastásica sintomática del sistema nervioso central o enfermedad que requiere terapia local como radioterapia, cirugía o aumento de la dosis de esteroides en las 2 semanas previas. Los pacientes con metástasis previamente tratadas y/o controladas son elegibles.
5. Tiene enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave con hipoxemia (definida como una saturación de O2 en reposo menor o igual al 90 % respirando aire de la habitación)
6. Haberse sometido a una cirugía mayor dentro de las 2 semanas anteriores al Día 1 del Ciclo 1
7. Tiene infecciones bacterianas, virales o fúngicas activas y no controladas que requieren terapia sistémica.
8. Está embarazada o amamantando
9. Recibió tratamiento con cirugía, quimioterapia o terapia de investigación dentro de los 28 días o 5 semividas, lo que ocurra primero, antes de la primera administración del fármaco del estudio (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) y 2 semanas para radioterapia.
10. No están dispuestos o no pueden cumplir con los procedimientos requeridos en este protocolo
11. Tener una infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis B o hepatitis C. Los pacientes con antecedentes de hepatitis crónica que actualmente no está activa son elegibles.
12. Tiene una enfermedad grave no maligna (p. ej., hidronefrosis, insuficiencia hepática u otras afecciones) que podría comprometer los objetivos del protocolo en opinión del investigador y/o del patrocinador.
13. Están recibiendo actualmente cualquier otro agente en investigación
14. Han mostrado reacciones alérgicas a un compuesto estructural similar, agente biológico o formulación
15. Tiene condiciones sintomáticas de malabsorción (p. ej., enfermedad de Crohn, etc.) o Se ha sometido a una cirugía significativa en el tracto gastrointestinal que podría afectar la absorción o que podría provocar el síndrome del intestino corto con diarrea debido a la malabsorción