Faza 1, pierwsze badanie na ludziach doustnego TP-1287 u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi

Kryteria przyjęcia:

1. Zwiększenie dawki:

   1. mieć potwierdzone histologicznie rozpoznanie zaawansowanego guza litego z przerzutami lub progresji, z wyłączeniem typów nowotworów charakteryzujących się szybkim obrotem komórkowym, tj. raka drobnokomórkowego (płuca i pozapłucnego), zapalnego raka piersi (IBC), rdzeniaka zarodkowego, nerwiaka zarodkowego i czerniaka z rozległymi przerzutami do wątroby (większy co najmniej 50% zajętej wątroby; kwalifikują się pacjenci z czerniakiem i przerzutami do mniej niż 50% wątroby)
   2. Być opornym lub nietolerancyjnym na ustaloną terapię, o której wiadomo, że przynosi korzyści kliniczne w ich stanie.

2. W celu zwiększenia dawki:

   1. Pacjenci z potwierdzonym histologicznie miejscowo zaawansowanym lub nieoperacyjnym mięsakiem Ewinga z przerzutami
   2. Otrzymali co najmniej jedną wcześniejszą linię leczenia (ale nie więcej niż 5 wcześniejszych linii), w tym antracyklinę.
3. Mieć jeden lub więcej mierzalnych guzów, które można zmierzyć lub ocenić zgodnie ze zmodyfikowanymi kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) v1.1
4. Mieć status sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) mniejszy lub równy 1
5. Mieć oczekiwaną długość życia większą lub równą 3 miesiącom w momencie wyrażenia świadomej zgody.
6. być w wieku co najmniej 18 lat w przypadku zwiększania i rozszerzania dawki; Pacjenci z mięsakiem Ewinga w wieku ≥ 12 lat mogą również uczestniczyć w zwiększaniu dawki, jeśli ważą ≥ 40 kg
7. mieć negatywny wynik testu ciążowego (jeśli kobieta jest w wieku rozrodczym)

8. Mieć akceptowalną czynność wątroby:

   1. Bilirubina mniejsza lub równa 1,5-krotności górnej granicy normy (GGN) (chyba że przypisywana zespołowi Gilberta)

   2. Aminotransferaza asparaginianowa (AST/SGOT), aminotransferaza alaninowa (ALT/SGPT) i fosfataza alkaliczna mniejsze lub równe 2,5-krotności górnej granicy normy (GGN) *Jeśli obecne są przerzuty do wątroby, dopuszczalne jest stężenie mniejsze lub równe 5-krotności GGN.

      • Jeśli obecne są przerzuty do kości, ale bilirubina, AST, ALT są ≤2,5x GGN, to nie ma górnej granicy poziomu fosfatazy alkalicznej. Wymagane jest radiologiczne potwierdzenie zajęcia kości i zdecydowanie zaleca się frakcjonowanie fosfatazy alkalicznej, aby potwierdzić, że uniesienie jest spowodowane przerzutami do kości.

9. Mają akceptowalną czynność nerek:

   a. Obliczony klirens kreatyniny większy lub równy 30 ml/min

10. Mieć akceptowalny stan hematologiczny:

    1. Granulocyty większe lub równe 1500 komórek/mm3
    2. Liczba płytek krwi większa lub równa 100 000 (plt/mm3)
    3. Hemoglobina większa lub równa 8 g/dl

11. Mieć akceptowalny stan krzepnięcia:

    1. Czas protrombinowy (PT) w granicach normy 1,5x
    2. Aktywowany czas częściowej tromboplastyny ​​​​(aPTT) w granicach 1,5x normalnych
12. Być niepłodnym lub zgodzić się na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji. Pacjenci aktywni seksualnie i ich partnerzy muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji przed przystąpieniem do badania i przez cały czas trwania badania, w tym przez co najmniej 3 miesiące (mężczyźni) i 6 miesięcy (kobiety) po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.
13. Pacjenci płci męskiej muszą wyrazić zgodę na nieoddawanie nasienia w trakcie badania i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki TP-1287 ze względu na nieznane ryzyko i potencjalną szkodę dla nienarodzonego dziecka/niemowlęcia.
14. Pacjentki muszą wyrazić zgodę na nieoddawanie komórek jajowych w trakcie badania i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki TP-1287 ze względu na nieznane ryzyko i potencjalne szkody dla nienarodzonego dziecka/niemowlęcia.
15. Przeczytać i podpisać zatwierdzony przez Institutional Review Board (IRB) formularz świadomej zgody (ICF) przed jakąkolwiek procedurą związaną z badaniem. (W przypadku, gdy pacjent zostanie ponownie przebadany pod kątem udziału w badaniu lub jeśli poprawka do protokołu zmieni opiekę nad trwającym pacjentem, należy podpisać nowy ICF). Zgoda jest również wymagana w przypadku pacjentów, którzy nie osiągnęli ustawowego wieku wyrażania zgody na zabiegi lub procedury związane z badaniami.

Kryteria wyłączenia:

1. Zastoinowa niewydolność serca (CHF) w wywiadzie, większa niż klasa III według New York Heart Association (NYHA), zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed cyklem 1. Dzień 1, frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) mniejsza niż 45% w badaniu echokardiograficznym (ECHO ) lub wielobramkowy skan akwizycji (MUGA), niekontrolowana niestabilna arytmia lub dowód niedokrwienia w elektrokardiogramie (EKG) w ciągu 14 dni przed cyklem 1. Dzień 1.
2. Mieć skorygowany odstęp QT (przy użyciu wzoru korekcyjnego Fridericii) (QTcF) > 450 ms u mężczyzn i > 470 ms u kobiet
3. Masz zaburzenie napadowe wymagające leczenia przeciwdrgawkowego
4. Obecność objawowej choroby przerzutowej ośrodkowego układu nerwowego lub choroby wymagającej leczenia miejscowego, takiego jak radioterapia, operacja lub zwiększenie dawki steroidów w ciągu ostatnich 2 tygodni. Kwalifikują się pacjenci z wcześniej leczonymi i/lub kontrolowanymi przerzutami.
5. Cierpią na ciężką przewlekłą obturacyjną chorobę płuc z hipoksemią (zdefiniowaną jako spoczynkowa saturacja mniejsza lub równa 90% powietrza w pomieszczeniu)
6. Przeszli poważną operację w ciągu 2 tygodni przed 1. dniem cyklu 1
7. Mają aktywne, niekontrolowane infekcje bakteryjne, wirusowe lub grzybicze, wymagające leczenia ogólnoustrojowego
8. Jesteś w ciąży lub karmisz piersią
9. Otrzymali leczenie chirurgiczne, chemioterapię lub eksperymentalną terapię w ciągu 28 dni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej, przed pierwszym podaniem badanego leku (6 tygodni w przypadku nitrozomocznika lub mitomycyny C) i 2 tygodnie w przypadku radioterapii.
10. Nie chcą lub nie są w stanie zastosować się do procedur wymaganych w niniejszym protokole
11. Stwierdzono zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub wirusowym zapaleniem wątroby typu C. Pacjenci z przewlekłym zapaleniem wątroby w wywiadzie, które obecnie nie jest aktywne, kwalifikują się.
12. Cierpią na poważną niezłośliwą chorobę (np. wodonercze, niewydolność wątroby lub inne stany), która w opinii badacza i/lub sponsora może zagrozić celom protokołu
13. Obecnie otrzymują innego agenta śledczego
14. Wykazywały reakcje alergiczne na podobny związek strukturalny, czynnik biologiczny lub preparat
15. Mają objawowe stany złego wchłaniania (np. choroba Leśniowskiego-Crohna itp.)