Фаза 1, первое исследование перорального приема TP-1287 на людях у пациентов с запущенными солидными опухолями

Критерии включения:

1. Для повышения дозы:

   1. Иметь гистологически подтвержденный диагноз прогрессирующей метастатической или прогрессирующей солидной опухоли, за исключением типов опухолей с быстрым обновлением клеток, то есть мелкоклеточного рака (легкого и внелегочного), воспалительного рака молочной железы (IBC), медуллобластомы, нейробластомы и меланомы с обширными метастазами в печень (большие более или равно 50% пораженной печени; пациенты с меланомой и метастазами менее чем в 50% печени подходят)
   2. Быть невосприимчивыми или непереносимыми к установленной терапии, которая, как известно, обеспечивает клиническую пользу для их состояния.

2. Для увеличения дозы:

   1. Пациенты с гистологически подтвержденной местнораспространенной или метастатической нерезектабельной саркомой Юинга
   2. Получили хотя бы одну предшествующую линию лечения (но не более 5 предшествующих линий), включая антрациклин.
3. Иметь одну или несколько измеримых опухолей, поддающихся измерению или оценке, как указано в модифицированных критериях оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) v1.1.
4. Иметь статус производительности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) меньше или равный 1
5. Иметь ожидаемую продолжительность жизни больше или равную 3 месяцам на момент информированного согласия/согласия.
6. Быть старше или равным 18 годам для повышения и расширения дозы; Пациенты с саркомой Юинга в возрасте ≥ 12 лет также могут участвовать в увеличении дозы, если они весят ≥40 кг.
7. иметь отрицательный тест на беременность (если женщина детородного возраста)

8. Иметь приемлемую функцию печени:

   1. Билирубин меньше или равен верхней границе нормы в 1,5 раза (ВГН) (если не связано с синдромом Жильбера)

   2. Аспартатаминотрансфераза (АСТ/СГОТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ/СГПТ) и щелочная фосфатаза менее чем в 2,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН).

      • Если имеются костные метастазы, но билирубин, АСТ, АЛТ ≤2,5х ВГН, то верхний предел уровня щелочной фосфатазы отсутствует. Требуется рентгенографическое подтверждение поражения костей, и настоятельно рекомендуется фракционирование щелочной фосфатазой, чтобы подтвердить, что повышение связано с костными метастазами.

9. Иметь приемлемую функцию почек:

   а. Расчетный клиренс креатинина больше или равен 30 мл/мин.

10. Иметь приемлемый гематологический статус:

    1. Гранулоциты больше или равны 1500 клеток/мм3
    2. Количество тромбоцитов больше или равно 100 000 (пл/мм3)
    3. Гемоглобин больше или равен 8 г/дл

11. Иметь приемлемый статус коагуляции:

    1. Протромбиновое время (ПВ) в 1,5 раза выше нормы
    2. Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) в 1,5 раза выше нормы
12. Быть нефертильным или согласиться использовать адекватный метод контрацепции. Сексуально активные пациенты и их партнеры должны использовать высокоэффективный метод контрацепции до включения в исследование и на протяжении всего участия в исследовании, включая не менее 3 месяцев (мужчины) и 6 месяцев (женщины) после приема последней дозы исследуемого препарата. Если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
13. Пациенты мужского пола должны согласиться не сдавать сперму во время исследования и в течение 3 месяцев после последней дозы TP-1287 из-за неизвестных рисков и потенциального вреда для будущего ребенка/младенца.
14. Пациенты женского пола должны согласиться не быть донорами яйцеклеток во время исследования и в течение 6 месяцев после последней дозы TP-1287 из-за неизвестных рисков и потенциального вреда для будущего ребенка/младенца.
15. Прочитали и подписали утвержденную Институциональным наблюдательным советом (IRB) форму информированного согласия (ICF) перед любой процедурой, связанной с исследованием. (В случае, если пациент проходит повторный скрининг для участия в исследовании или поправка к протоколу меняет уход за текущим пациентом, необходимо подписать новый МКФ.) Согласие также требуется от пациентов, не достигших установленного законом возраста согласия на лечение или процедуры, связанные с исследованиями.

Критерий исключения:

1. Застойная сердечная недостаточность (ЗСН) в анамнезе, выше, чем у Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), класс III, инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев до цикла 1, день 1, фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) менее 45% по эхокардиограмме (ЭХО). ) или многоканальное сканирование (MUGA), неконтролируемая нестабильная аритмия или признаки ишемии на электрокардиограмме (ЭКГ) в течение 14 дней до цикла 1 День 1
2. Иметь скорректированный интервал QT (с использованием формулы коррекции Фридериции) (QTcF)> 450 мс у мужчин и> 470 мс у женщин
3. Наличие судорожного расстройства, требующего противосудорожной терапии
4. Наличие симптоматического метастатического заболевания центральной нервной системы или заболевания, которое требует местной терапии, такой как лучевая терапия, хирургическое вмешательство или увеличение дозы стероидов в течение предшествующих 2 недель. Пациенты с ранее леченным и/или контролируемым метастазированием имеют право на участие.
5. Имеют тяжелую хроническую обструктивную болезнь легких с гипоксемией (определяемую как сатурация O2 в покое, меньшая или равная 90% дыхания комнатным воздухом)
6. Перенесли серьезную операцию в течение 2 недель до цикла 1. День 1.
7. Наличие активных, неконтролируемых бактериальных, вирусных или грибковых инфекций, требующих системной терапии.
8. беременны или кормите грудью
9. Получал хирургическое лечение, химиотерапию или экспериментальную терапию в течение 28 дней или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что наступит раньше, до первого введения исследуемого препарата (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С) и 2 недели для лучевой терапии.
10. Не желают или не могут соблюдать процедуры, требуемые в этом протоколе
11. Имеют известную инфекцию вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), гепатитом В или гепатитом С. Пациенты с хроническим гепатитом в анамнезе, который в настоящее время не активен, имеют право.
12. Наличие серьезного незлокачественного заболевания (например, гидронефроз, печеночная недостаточность или другие состояния), которое, по мнению исследователя и/или спонсора, может поставить под угрозу цели протокола.
13. В настоящее время получают любой другой исследовательский агент
14. Выявлены аллергические реакции на аналогичное структурное соединение, биологический агент или состав.
15. Имеют симптоматические нарушения всасывания (например, болезнь Крона и т. д.) или перенесли серьезное хирургическое вмешательство на желудочно-кишечном тракте, которое может ухудшить всасывание или привести к синдрому короткой кишки с диареей из-за мальабсорбции.