Fase 1, primeiro estudo em humanos de TP-1287 oral em pacientes com tumores sólidos avançados

Critério de inclusão:

1. Para escalonamento de dose:

   1. Ter um diagnóstico confirmado histologicamente de tumor sólido metastático avançado ou progressivo excluindo tipos de tumor com renovação celular rápida, ou seja, câncer de pequenas células (pulmonar e extrapulmonar), câncer de mama inflamatório (IBC), meduloblastoma, neuroblastoma e melanoma com metástase hepática extensa (maior maior ou igual a 50% do fígado envolvido; pacientes com melanoma e metástase em menos de 50% do fígado são elegíveis)
   2. Ser refratário ou intolerante à terapia estabelecida conhecida por fornecer benefício clínico para sua condição.

2. Para expansão de dose:

   1. Pacientes com sarcoma de Ewing irressecável localmente avançado ou metastático confirmado histologicamente
   2. Ter recebido pelo menos uma linha anterior de tratamento (mas não mais do que 5 linhas anteriores), incluindo uma antraciclina.
3. Ter um ou mais tumores mensuráveis ​​mensuráveis ​​ou avaliáveis ​​conforme descrito pelos Critérios de Avaliação de Resposta modificados em Tumores Sólidos (RECIST) v1.1
4. Ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) menor ou igual a 1
5. Ter uma expectativa de vida maior ou igual a 3 meses no momento do consentimento/consentimento informado.
6. Ser maior ou igual a 18 anos de idade para escalonamento e expansão da dose; Pacientes com sarcoma de Ewing com idade ≥ 12 anos também podem participar da expansão da dose se pesarem ≥ 40 kg
7. Ter um teste de gravidez negativo (se for mulher com potencial para engravidar)

8. Têm função hepática aceitável:

   1. Bilirrubina menor ou igual a 1,5x limite superior do normal (LSN) (a menos que atribuído à síndrome de Gilbert)

   2. Aspartato aminotransferase (AST/SGOT), alanina aminotransferase (ALT/SGPT) e fosfatase alcalina menor ou igual a 2,5 vezes o limite superior do normal (ULN) *Se houver metástases hepáticas, é permitido menor ou igual a 5 vezes o LSN.

      • Se houver metástases ósseas, mas bilirrubina, AST, ALT forem ≤2,5x ULN, então não há limite superior para o nível de fosfatase alcalina. A prova radiográfica do envolvimento ósseo é necessária, e o fracionamento da fosfatase alcalina é fortemente recomendado para confirmar que a elevação é devida a metástases ósseas.

9. Têm função renal aceitável:

   uma. Depuração de creatinina calculada maior ou igual a 30 mL/min

10. Têm estado hematológico aceitável:

    1. Granulócito maior ou igual a 1500 células/mm3
    2. Contagem de plaquetas maior ou igual a 100.000 (plt/mm3)
    3. Hemoglobina maior ou igual a 8 g/dl

11. Têm estado de coagulação aceitável:

    1. Tempo de protrombina (PT) dentro dos limites normais de 1,5x
    2. Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) dentro de 1,5x os limites normais
12. Ser não fértil ou concordar em usar um método contraceptivo adequado. Pacientes sexualmente ativos e seus parceiros devem usar um método contraceptivo altamente eficaz antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo, incluindo pelo menos 3 meses (homens) e 6 meses (mulheres) após a última dose do medicamento do estudo. Caso uma mulher engravide ou suspeite estar grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente.
13. Os pacientes do sexo masculino devem concordar em não doar esperma durante o estudo e por 3 meses após a última dose de TP-1287 devido a riscos desconhecidos e danos potenciais ao feto/bebê.
14. Pacientes do sexo feminino devem concordar em não doar óvulos durante o estudo e por 6 meses após a última dose de TP-1287 devido a riscos desconhecidos e danos potenciais ao nascituro/bebê.
15. Ter lido e assinado o formulário de consentimento informado (TCLE) aprovado pelo Conselho de Revisão Institucional (IRB) antes de qualquer procedimento relacionado ao estudo. (Caso o paciente seja reavaliado para participação no estudo ou uma alteração de protocolo altere o cuidado de um paciente em andamento, um novo TCLE deve ser assinado.) O consentimento também é necessário para pacientes que não atingiram a idade legal de consentimento para tratamentos ou procedimentos envolvidos na pesquisa.

Critério de exclusão:

1. História de insuficiência cardíaca congestiva (CHF), maior que New York Heart Association (NYHA) Classe III, infarto do miocárdio nos últimos 6 meses antes do Ciclo 1 Dia 1, fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) inferior a 45% por ecocardiograma (ECO ) ou aquisição multigatada (MUGA), arritmia instável não controlada ou evidência de isquemia no eletrocardiograma (ECG) dentro de 14 dias antes do Ciclo 1 Dia 1
2. Ter um intervalo QT corrigido (usando a fórmula de correção de Fridericia) (QTcF) de > 450 ms em homens e > 470 ms em mulheres
3. Tem um distúrbio convulsivo que requer terapia anticonvulsivante
4. Presença de doença metastática sintomática do sistema nervoso central ou doença que requeira terapia local, como radioterapia, cirurgia ou aumento da dose de esteroides nas 2 semanas anteriores. Pacientes com metástase previamente tratada e/ou controlada são elegíveis.
5. Tem doença pulmonar obstrutiva crônica grave com hipoxemia (definida como 02 saturação em repouso menor ou igual a 90% respirando ar ambiente)
6. Foram submetidos a cirurgia de grande porte dentro de 2 semanas antes do Ciclo 1 Dia 1
7. Têm infecções bacterianas, virais ou fúngicas ativas e descontroladas, exigindo terapia sistêmica
8. Está grávida ou amamentando
9. Recebeu tratamento com cirurgia, quimioterapia ou terapia experimental em 28 dias ou 5 meias-vidas, o que ocorrer primeiro, antes da primeira administração do medicamento do estudo (6 semanas para nitrosoureas ou mitomicina C) e 2 semanas para radioterapia.
10. Não querem ou não podem cumprir os procedimentos exigidos neste protocolo
11. Têm infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), hepatite B ou hepatite C. Pacientes com histórico de hepatite crônica que não está ativa no momento são elegíveis.
12. Ter uma doença não maligna grave (por exemplo, hidronefrose, insuficiência hepática ou outras condições) que possa comprometer os objetivos do protocolo na opinião do investigador e/ou do patrocinador
13. Estão atualmente recebendo qualquer outro agente investigativo
14. Exibiu reações alérgicas a um composto estrutural semelhante, agente biológico ou formulação
15. Têm condições sintomáticas de má absorção (por exemplo, doença de Crohn, etc.)