Fase 1, primo studio sull'uomo di TP-1287 orale in pazienti con tumori solidi avanzati

Criterio di inclusione:

1. Per l'aumento della dose:

   1. Avere una diagnosi istologicamente confermata di tumore solido avanzato metastatico o progressivo, esclusi i tipi di tumore con rapido turnover cellulare, ad esempio carcinoma a piccole cellule (polmone ed extrapolmonare), carcinoma mammario infiammatorio (IBC), medulloblastoma, neuroblastoma e melanoma con metastasi epatiche estese (maggiore pari o superiore al 50% del fegato coinvolto; sono ammissibili i pazienti con melanoma e metastasi a meno del 50% del fegato)
   2. Essere refrattari o intolleranti a terapie consolidate note per fornire benefici clinici per la loro condizione.

2. Per l'espansione della dose:

   1. Pazienti con sarcoma di Ewing non resecabile localmente avanzato o metastatico confermato istologicamente
   2. Avere ricevuto almeno una linea di trattamento precedente (ma non più di 5 linee precedenti) inclusa un'antraciclina.
3. Avere uno o più tumori misurabili misurabili o valutabili come delineato dai criteri di valutazione della risposta modificati nei tumori solidi (RECIST) v1.1
4. Avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) inferiore o uguale a 1
5. Avere un'aspettativa di vita maggiore o uguale a 3 mesi al momento del consenso/assenso informato.
6. Avere un'età maggiore o uguale a 18 anni per l'aumento e l'espansione della dose; Anche i pazienti con sarcoma di Ewing di età ≥ 12 anni possono partecipare all'espansione della dose se pesano ≥40 kg
7. Avere un test di gravidanza negativo (se donna in età fertile)

8. Avere una funzionalità epatica accettabile:

   1. Bilirubina inferiore o uguale a 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) (a meno che non sia attribuita alla sindrome di Gilbert)

   2. Aspartato aminotransferasi (AST/SGOT), alanina aminotransferasi (ALT/SGPT) e fosfatasi alcalina inferiore o uguale a 2,5 volte il limite superiore della norma (ULN) *Se sono presenti metastasi epatiche, è consentito inferiore o uguale a 5 volte ULN.

      • Se sono presenti metastasi ossee, ma bilirubina, AST, ALT sono ≤2,5x ULN, quindi non esiste un limite superiore per il livello di fosfatasi alcalina. È richiesta la prova radiografica del coinvolgimento osseo e si raccomanda vivamente il frazionamento della fosfatasi alcalina per confermare che l'elevazione sia dovuta a metastasi ossee.

9. Avere una funzionalità renale accettabile:

   un. Clearance della creatinina calcolata maggiore o uguale a 30 ml/min

10. Avere uno stato ematologico accettabile:

    1. Granulociti maggiori o uguali a 1500 cellule/mm3
    2. Conta piastrinica maggiore o uguale a 100.000 (plt/mm3)
    3. Emoglobina maggiore o uguale a 8 g/dl

11. Avere uno stato di coagulazione accettabile:

    1. Tempo di protrombina (PT) entro 1,5 volte i limiti normali
    2. Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) entro 1,5 volte i limiti normali
12. Non essere fertile o accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato. I pazienti sessualmente attivi e i loro partner devono utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio, inclusi almeno 3 mesi (maschi) e 6 mesi (femmine) dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo durante la partecipazione a questo studio, deve informare immediatamente il proprio medico curante.
13. I pazienti di sesso maschile devono accettare di non donare lo sperma durante lo studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose di TP-1287 a causa di rischi sconosciuti e potenziali danni a un nascituro/neonato.
14. Le pazienti di sesso femminile devono accettare di non donare ovuli durante lo studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose di TP-1287 a causa di rischi sconosciuti e potenziali danni a un nascituro/neonato.
15. Aver letto e firmato il modulo di consenso informato (ICF) approvato dall'Institutional Review Board (IRB) prima di qualsiasi procedura correlata allo studio. (Nel caso in cui il paziente venga nuovamente sottoposto a screening per la partecipazione allo studio o un emendamento al protocollo alteri la cura di un paziente in corso, deve essere firmato un nuovo ICF.) Il consenso è richiesto anche per i pazienti che non hanno raggiunto l'età legale del consenso per trattamenti o procedure coinvolte nella ricerca.

Criteri di esclusione:

1. Anamnesi di insufficienza cardiaca congestizia (CHF), superiore alla Classe III della New York Heart Association (NYHA), infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi prima del Giorno 1 del Ciclo 1, frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) inferiore al 45% all'ecocardiogramma (ECHO ) o scansione di acquisizione multigated (MUGA), aritmia instabile incontrollata o evidenza di ischemia all'elettrocardiogramma (ECG) entro 14 giorni prima del Ciclo 1 Giorno 1
2. Avere un intervallo QT corretto (utilizzando la formula di correzione di Fridericia) (QTcF) di >450 msec negli uomini e >470 msec nelle donne
3. Avere un disturbo convulsivo che richiede una terapia anticonvulsivante
4. Presenza di malattia metastatica sintomatica del sistema nervoso centrale o malattia che richiede una terapia locale come radioterapia, intervento chirurgico o aumento della dose di steroidi nelle 2 settimane precedenti. Sono ammissibili i pazienti con metastasi precedentemente trattate e/o controllate.
5. Avere una grave malattia polmonare ostruttiva cronica con ipossiemia (definita come saturazione 02 a riposo inferiore o uguale al 90% dell'aria respirabile)
6. Hanno subito un intervento chirurgico importante entro 2 settimane prima del ciclo 1 giorno 1
7. Avere infezioni batteriche, virali o fungine attive, incontrollate, che richiedono una terapia sistemica
8. Sono incinta o allattano
9. - Ricevuto trattamento con chirurgia, chemioterapia o terapia sperimentale entro 28 giorni o 5 emivite, a seconda di quale evento si verifichi per primo, prima della prima somministrazione del farmaco in studio (6 settimane per nitrosourea o mitomicina C) e 2 settimane per radioterapia.
10. Non vogliono o non sono in grado di rispettare le procedure richieste in questo protocollo
11. Avere un'infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), epatite B o epatite C. Sono idonei i pazienti con storia di epatite cronica attualmente non attiva.
12. Avere una grave malattia non maligna (ad esempio, idronefrosi, insufficienza epatica o altre condizioni) che potrebbe compromettere gli obiettivi del protocollo secondo l'opinione dello sperimentatore e/o dello sponsor
13. Attualmente stanno ricevendo qualsiasi altro agente investigativo
14. Hanno mostrato reazioni allergiche a un composto strutturale simile, un agente biologico o una formulazione
15. Avere condizioni sintomatiche di malassorbimento (ad es. Morbo di Crohn, ecc.) o Avere subito un intervento chirurgico significativo al tratto gastrointestinale che potrebbe compromettere l'assorbimento o che potrebbe causare la sindrome dell'intestino corto con diarrea dovuta a malassorbimento