Fase 1, første-i-menneske-studie av oral TP-1287 hos pasienter med avanserte solide svulster

Inklusjonskriterier:

1. For doseøkning:

   1. Ha en histologisk bekreftet diagnose av avansert metastatisk eller progressiv solid tumor unntatt tumortyper med rask celleomsetning, dvs. småcellet kreft (lunge og ekstra lunge), inflammatorisk brystkreft (IBC), medulloblastom, neuroblastom og melanom med omfattende levermetastaser (større enn eller lik 50 % av leveren involvert; pasienter med melanom og metastaser til mindre enn 50 % av leveren er kvalifisert)
   2. Være refraktær overfor, eller intolerant overfor, etablert terapi kjent for å gi klinisk fordel for deres tilstand.

2. For doseutvidelse:

   1. Pasienter som har histologisk bekreftet lokalt avansert eller metastatisk inoperabelt Ewing-sarkom
   2. Har mottatt minst én tidligere behandlingslinje (men ikke mer enn 5 tidligere behandlingslinjer) inkludert et antracyklin.
3. Ha en eller flere målbare svulster målbare eller evaluerbare som skissert av modifiserte responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) v1.1
4. Ha en ytelsesstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på mindre enn eller lik 1
5. Ha en forventet levealder større enn eller lik 3 måneder på tidspunktet for informert samtykke/samtykke.
6. Være større enn eller lik 18 år for doseøkning og utvidelse; Pasienter med Ewing-sarkom i alderen ≥ 12 år kan også delta i doseutvidelse hvis de veier ≥40 kg
7. Har en negativ graviditetstest (hvis kvinne i fertil alder)

8. Har akseptabel leverfunksjon:

   1. Bilirubin mindre enn eller lik 1,5x øvre normalgrense (ULN) (med mindre det tilskrives Gilberts syndrom)

   2. Aspartataminotransferase (AST/SGOT), alaninaminotransferase (ALT/SGPT) og alkalisk fosfatase mindre enn eller lik 2,5x øvre normalgrense (ULN) *Hvis levermetastaser er tilstede, er mindre enn eller lik 5x ULN tillatt.

      • Hvis benmetastaser er tilstede, men bilirubin, AST, ALT er ≤2,5x ULN, da er det ingen øvre grense for nivået av alkalisk fosfatase. Radiografisk bevis på beininvolvering er nødvendig, og alkalisk fosfatasefraksjonering anbefales sterkt for å bekrefte at økningen skyldes benmetastaser.

9. Har akseptabel nyrefunksjon:

   en. Beregnet kreatininclearance større enn eller lik 30 ml/min

10. Har akseptabel hematologisk status:

    1. Granulocytt større enn eller lik 1500 celler/mm3
    2. Blodplateantall større enn eller lik 100 000 (plt/mm3)
    3. Hemoglobin større enn eller lik 8 g/dl

11. Har akseptabel koagulasjonsstatus:

    1. Protrombintid (PT) innenfor 1,5x normale grenser
    2. Aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) innenfor 1,5x normale grenser
12. Vær ikke-fertil eller godta å bruke en adekvat prevensjonsmetode. Seksuelt aktive pasienter og deres partnere må bruke en svært effektiv prevensjonsmetode før studiestart og under varigheten av studiedeltakelsen, inkludert i minst 3 måneder (menn) og 6 måneder (kvinner) etter siste dose av studiemedikamentet. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.
13. Mannlige pasienter må samtykke i å ikke donere sæd i løpet av studien og i 3 måneder etter siste dose av TP-1287 på grunn av ukjent risiko og potensiell skade på et ufødt barn/spedbarn.
14. Kvinnelige pasienter må samtykke i å ikke donere egg under studien og i 6 måneder etter siste dose av TP-1287 på grunn av ukjent risiko og potensiell skade på et ufødt barn/spedbarn.
15. Har lest og signert det Institusjonelle Review Board (IRB)-godkjente informerte samtykkeskjemaet (ICF) før enhver studierelatert prosedyre. (Hvis pasienten blir screenet på nytt for studiedeltakelse eller en protokollendring endrer omsorgen til en pågående pasient, må en ny ICF signeres.) Det kreves også samtykke for pasienter som ikke har oppnådd den lovlige samtykkealderen for behandlinger eller prosedyrer involvert i forskning.

Ekskluderingskriterier:

1. Anamnese med kongestiv hjertesvikt (CHF), større enn New York Heart Association (NYHA) klasse III, hjerteinfarkt i løpet av de siste 6 månedene før syklus 1 dag 1, venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) mindre enn 45 % ved ekkokardiogram (EKKO) ) eller multigated acquisition scan (MUGA), ukontrollert ustabil arytmi eller tegn på iskemi på elektrokardiogram (EKG) innen 14 dager før syklus 1 dag 1
2. Ha et korrigert QT-intervall (ved hjelp av Fridericias korreksjonsformel) (QTcF) på >450 msek hos menn og >470 msek hos kvinner
3. Har en anfallslidelse som krever antikonvulsiv behandling
4. Tilstedeværelse av symptomatisk metastatisk sykdom i sentralnervesystemet eller sykdom som krever lokal terapi som strålebehandling, kirurgi eller økende dose av steroider i løpet av de siste 2 ukene. Pasienter med tidligere behandlet og/eller kontrollert metastase er kvalifisert.
5. Har alvorlig kronisk obstruktiv lungesykdom med hypoksemi (definert som hvile 02 metning på mindre enn eller lik 90 % pusteluft)
6. Har gjennomgått større operasjoner innen 2 uker før syklus 1 dag 1
7. Har aktive, ukontrollerte bakterielle, virale eller soppinfeksjoner som krever systemisk terapi
8. Er gravid eller ammer
9. Fikk behandling med kirurgi, kjemoterapi eller forsøksbehandling innen 28 dager eller 5 halveringstider, avhengig av hva som inntreffer først, før første administrasjon av studiemedikamentet (6 uker for nitrosourea eller Mitomycin C) og 2 uker for strålebehandling.
10. Er uvillige eller ute av stand til å overholde prosedyrene som kreves i denne protokollen
11. Har kjent infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV), hepatitt B eller hepatitt C. Pasienter med historie med kronisk hepatitt som for øyeblikket ikke er aktiv er kvalifisert.
12. Har en alvorlig ikke-malign sykdom (f.eks. hydronefrose, leversvikt eller andre tilstander) som kan kompromittere protokollmålene etter etterforskerens og/eller sponsorens mening
13. Mottar for øyeblikket andre etterforskningsmidler
14. Har utvist allergiske reaksjoner på en lignende strukturell forbindelse, biologisk middel eller formulering
15. Har symptomatiske malabsorpsjonstilstander (f.eks. Crohns sykdom osv.) eller har gjennomgått betydelig kirurgi i mage-tarmkanalen som kan svekke absorpsjon eller som kan resultere i korttarmssyndrom med diaré på grunn av malabsorpsjon