Fas 1, första i människa-studie av oral TP-1287 hos patienter med avancerade solida tumörer

Inklusionskriterier:

1. För dosökning:

   1. Ha en histologiskt bekräftad diagnos av avancerad metastaserande eller progressiv solid tumör exklusive tumörtyper med snabb cellomsättning, dvs småcellig cancer (lungcancer och extra lungcancer), inflammatorisk bröstcancer (IBC), medulloblastom, neuroblastom och melanom med omfattande levermetastaser (större). än eller lika med 50 % av den inblandade levern; patienter med melanom och metastaser till mindre än 50 % av levern är berättigade)
   2. Vara refraktär mot, eller intolerant mot, etablerad terapi som är känd för att ge kliniska fördelar för deras tillstånd.

2. För dosexpansion:

   1. Patienter som har histologiskt bekräftat lokalt avancerat eller metastaserande ooperbart Ewing-sarkom
   2. Har fått minst en tidigare behandlingslinje (men inte mer än 5 tidigare behandlingslinjer) inklusive en antracyklin.
3. Ha en eller flera mätbara tumörer mätbara eller utvärderbara enligt modifierade Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1
4. Har en prestationsstatus för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på mindre än eller lika med 1
5. Ha en förväntad livslängd som är större än eller lika med 3 månader vid tidpunkten för informerat samtycke/samtycke.
6. Vara äldre än eller lika med 18 år för dosökning och expansion; Patienter med Ewing-sarkom i åldern ≥ 12 år kan också delta i dosökning om de väger ≥ 40 kg
7. Har ett negativt graviditetstest (om kvinna i fertil ålder)

8. Ha acceptabel leverfunktion:

   1. Bilirubin mindre än eller lika med 1,5x övre normalgräns (ULN) (såvida det inte tillskrivs Gilberts syndrom)

   2. Aspartataminotransferas (AST/SGOT), alaninaminotransferas (ALT/SGPT) och alkaliskt fosfatas mindre än eller lika med 2,5x övre normalgräns (ULN) *Om levermetastaser förekommer, är mindre än eller lika med 5x ULN tillåtet.

      • Om benmetastaser är närvarande, men bilirubin, ASAT, ALAT är ≤2,5x ULN, då finns det ingen övre gräns för nivån av alkaliskt fosfatas. Röntgenbevis på beninblandning krävs, och fraktionering av alkaliskt fosfatas rekommenderas starkt för att bekräfta att förhöjningen beror på benmetastaser.

9. Ha acceptabel njurfunktion:

   a. Beräknat kreatininclearance större än eller lika med 30 ml/min

10. Ha acceptabel hematologisk status:

    1. Granulocyt större än eller lika med 1500 celler/mm3
    2. Trombocytantal större än eller lika med 100 000 (plt/mm3)
    3. Hemoglobin större än eller lika med 8 g/dl

11. Ha acceptabel koagulationsstatus:

    1. Protrombintid (PT) inom 1,5x normala gränser
    2. Aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) inom 1,5x normala gränser
12. Var ickefertil eller gå med på att använda en adekvat preventivmetod. Sexuellt aktiva patienter och deras partner måste använda en mycket effektiv preventivmetod före studiestart och under hela studiedeltagandet, inklusive i minst 3 månader (män) och 6 månader (kvinnor) efter den sista dosen av studieläkemedlet. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare.
13. Manliga patienter måste gå med på att inte donera spermier under studien och under 3 månader efter den sista dosen av TP-1287 på grund av okända risker och potentiell skada på ett ofött barn/spädbarn.
14. Kvinnliga patienter måste gå med på att inte donera ägg under studien och under 6 månader efter den sista dosen av TP-1287 på grund av okända risker och potentiell skada på ett ofött barn/spädbarn.
15. Har läst och undertecknat den institutionella granskningsnämnden (IRB)-godkända informerat samtycke (ICF) innan någon studierelaterad procedur. (I händelse av att patienten screenas på nytt för deltagande i studien eller en ändring av protokollet ändrar vården av en pågående patient, måste en ny ICF undertecknas.) Samtycke krävs också för patienter som inte har uppnått den lagliga åldern för samtycke för behandlingar eller ingrepp i forskning.

Exklusions kriterier:

1. Historik av kongestiv hjärtsvikt (CHF), större än New York Heart Association (NYHA) klass III, hjärtinfarkt under de senaste 6 månaderna före cykel 1 dag 1, vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) mindre än 45 % enligt ekokardiogram (EKHO) ) eller multigated acquisition scan (MUGA), okontrollerad instabil arytmi eller tecken på ischemi på elektrokardiogram (EKG) inom 14 dagar före cykel 1 dag 1
2. Ha ett korrigerat QT-intervall (med Fridericias korrigeringsformel) (QTcF) på >450 msek hos män och >470 msek hos kvinnor
3. Har en krampsjukdom som kräver antikonvulsiv behandling
4. Förekomst av symtomatisk metastaserande sjukdom i centrala nervsystemet eller sjukdom som kräver lokal terapi såsom strålbehandling, kirurgi eller ökande dos av steroider inom de senaste 2 veckorna. Patienter med tidigare behandlade och/eller kontrollerade metastaser är berättigade.
5. Har allvarlig kronisk obstruktiv lungsjukdom med hypoxemi (definierad som en mättnad i vila 02 på mindre än eller lika med 90 % luft i andningsrummet)
6. Har genomgått en större operation inom 2 veckor före cykel 1 dag 1
7. Har aktiva, okontrollerade bakteriella, virus- eller svampinfektioner som kräver systemisk terapi
8. Är gravid eller ammar
9. Fick behandling med kirurgi, kemoterapi eller utredningsterapi inom 28 dagar eller 5 halveringstider, beroende på vilket som inträffar först, före första administrering av studieläkemedlet (6 veckor för nitrosourea eller Mitomycin C) och 2 veckor för strålbehandling.
10. Är ovilliga eller oförmögna att följa de förfaranden som krävs i detta protokoll
11. Har känt infektion med humant immunbristvirus (HIV), hepatit B eller hepatit C. Patienter med en historia av kronisk hepatit som för närvarande inte är aktiv är berättigade.
12. Har en allvarlig icke-malign sjukdom (t.ex. hydronefros, leversvikt eller andra tillstånd) som kan äventyra protokollets mål enligt utredaren och/eller sponsorn
13. Tar för närvarande emot någon annan undersökningsagent
14. Har uppvisat allergiska reaktioner mot en liknande strukturell förening, biologiskt agens eller formulering
15. Har symtomatiska malabsorptionstillstånd (t.ex. Crohns sjukdom, etc) eller har genomgått betydande operationer i mag-tarmkanalen som kan försämra absorptionen eller som kan resultera i korttarmssyndrom med diarré på grund av malabsorption