Fase 1, eerste studie bij mensen met oraal TP-1287 bij patiënten met vergevorderde solide tumoren

Inclusiecriteria:

1. Voor dosisescalatie:

   1. Een histologisch bevestigde diagnose hebben van gevorderde metastatische of progressieve solide tumor, met uitzondering van tumortypes met snelle celvernieuwing, dwz kleincellige kanker (long en extra pulmonaal), inflammatoire borstkanker (IBC), medulloblastoom, neuroblastoom en melanoom met uitgebreide levermetastase (grotere dan of gelijk aan 50% van de lever betrokken; patiënten met melanoom en metastase tot minder dan 50% van de lever komen in aanmerking)
   2. Ongevoelig zijn voor, of intolerant zijn voor, gevestigde therapie waarvan bekend is dat deze klinisch voordeel biedt voor hun aandoening.

2. Voor dosisuitbreiding:

   1. Patiënten met histologisch bevestigd lokaal gevorderd of gemetastaseerd inoperabel Ewing-sarcoom
   2. Minstens één eerdere behandelingslijn hebben gekregen (maar niet meer dan 5 eerdere lijnen) waaronder een anthracycline.
3. Een of meer meetbare tumoren hebben die meetbaar of evalueerbaar zijn, zoals beschreven in de gewijzigde Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1
4. Een prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) hebben van minder dan of gelijk aan 1
5. Een levensverwachting hebben van meer dan of gelijk aan 3 maanden op het moment van geïnformeerde toestemming/instemming.
6. Ouder zijn dan of gelijk zijn aan 18 jaar voor dosisverhoging en -uitbreiding; Patiënten met Ewing-sarcoom van ≥ 12 jaar kunnen ook deelnemen aan dosisuitbreiding als ze ≥ 40 kg wegen
7. Een negatieve zwangerschapstest hebben (indien vrouw in de vruchtbare leeftijd)

8. Een acceptabele leverfunctie hebben:

   1. Bilirubine minder dan of gelijk aan 1,5x bovengrens van normaal (ULN) (tenzij toegeschreven aan het syndroom van Gilbert)

   2. Aspartaataminotransferase (AST/SGOT), alanineaminotransferase (ALT/SGPT) en alkalische fosfatase minder dan of gelijk aan 2,5x bovengrens van normaal (ULN) *Als er levermetastasen aanwezig zijn, is minder dan of gelijk aan 5x ULN toegestaan.

      • Als botmetastasen aanwezig zijn, maar bilirubine, ASAT, ALAT ≤2,5x ULN, dan is er geen bovengrens voor het niveau van alkalische fosfatase. Radiografisch bewijs van botbetrokkenheid is vereist en alkalische fosfatasefractionering wordt sterk aanbevolen om te bevestigen dat de verhoging het gevolg is van botmetastasen.

9. Een aanvaardbare nierfunctie hebben:

   a. Berekende creatinineklaring groter dan of gelijk aan 30 ml/min

10. Een aanvaardbare hematologische status hebben:

    1. Granulocyt groter dan of gelijk aan 1500 cellen/mm3
    2. Aantal bloedplaatjes groter dan of gelijk aan 100.000 (plt/mm3)
    3. Hemoglobine groter dan of gelijk aan 8 g/dl

11. Een aanvaardbare stollingsstatus hebben:

    1. Protrombinetijd (PT) binnen 1,5x de normale limieten
    2. Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) binnen 1,5x de normale limieten
12. Niet-vruchtbaar zijn of akkoord gaan met het gebruik van een adequate anticonceptiemethode. Seksueel actieve patiënten en hun partners moeten een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en gedurende de duur van deelname aan het onderzoek, inclusief gedurende ten minste 3 maanden (mannen) en 6 maanden (vrouwen) na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen.
13. Mannelijke patiënten moeten ermee instemmen geen sperma te doneren tijdens het onderzoek en gedurende 3 maanden na de laatste dosis TP-1287 vanwege onbekende risico's en mogelijke schade aan een ongeboren kind/zuigeling.
14. Vrouwelijke patiënten moeten ermee instemmen geen eicellen te doneren tijdens het onderzoek en gedurende 6 maanden na de laatste dosis TP-1287 vanwege onbekende risico's en mogelijke schade aan een ongeboren kind/zuigeling.
15. Het door de Institutional Review Board (IRB) goedgekeurde formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF) hebben gelezen en ondertekend voorafgaand aan een studiegerelateerde procedure. (In het geval dat de patiënt opnieuw wordt gescreend voor deelname aan het onderzoek of een wijziging van het protocol de zorg voor een lopende patiënt verandert, moet een nieuwe ICF worden ondertekend.) Instemming is ook vereist voor patiënten die niet de wettelijke meerderjarigheid hebben bereikt voor behandelingen of procedures die betrokken zijn bij onderzoek.

Uitsluitingscriteria:

1. Geschiedenis van congestief hartfalen (CHF), hoger dan New York Heart Association (NYHA) Klasse III, myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden voorafgaand aan cyclus 1 Dag 1, linkerventrikelejectiefractie (LVEF) minder dan 45% op echocardiogram (ECHO ) of multigated acquisitie scan (MUGA), ongecontroleerde onstabiele aritmie, of bewijs van ischemie op elektrocardiogram (ECG) binnen 14 dagen voorafgaand aan Cyclus 1 Dag 1
2. Een gecorrigeerd QT-interval hebben (met behulp van de correctieformule van Fridericia) (QTcF) van >450 msec bij mannen en >470 msec bij vrouwen
3. Een epileptische aandoening hebben die anticonvulsieve therapie vereist
4. Aanwezigheid van symptomatische gemetastaseerde ziekte van het centrale zenuwstelsel of ziekte die lokale therapie vereist, zoals radiotherapie, chirurgie of toenemende dosis steroïden binnen de voorafgaande 2 weken. Patiënten met eerder behandelde en/of gecontroleerde metastasen komen in aanmerking.
5. Een ernstige chronische obstructieve longziekte met hypoxemie hebben (gedefinieerd als een verzadiging in rust van minder dan of gelijk aan 90% lucht in de ademruimte)
6. Een grote operatie hebben ondergaan binnen 2 weken voorafgaand aan cyclus 1 dag 1
7. Actieve, ongecontroleerde bacteriële, virale of schimmelinfecties hebben die systemische therapie vereisen
8. Zwanger bent of borstvoeding geeft
9. Kreeg een behandeling met chirurgie, chemotherapie of onderzoekstherapie binnen 28 dagen of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet, voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel (6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine C) en 2 weken voor bestralingstherapie.
10. Niet bereid of niet in staat zijn om te voldoen aan de procedures vereist in dit protocol
11. Een bekende infectie hebben met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV), hepatitis B of hepatitis C. Patiënten met een voorgeschiedenis van chronische hepatitis die momenteel niet actief is, komen in aanmerking.
12. Een ernstige, niet-kwaadaardige ziekte hebben (bijv. hydronefrose, leverfalen of andere aandoeningen) die volgens de onderzoeker en/of de sponsor de doelstellingen van het protocol in gevaar kunnen brengen
13. Ontvangt momenteel een andere onderzoeksagent
14. Allergische reacties hebben vertoond op een vergelijkbare structurele verbinding, biologisch middel of formulering
15. Symptomen van malabsorptie hebben (bijv. de ziekte van Crohn, enz.) of een ingrijpende operatie aan het maagdarmkanaal hebben ondergaan die de absorptie zou kunnen belemmeren of die zou kunnen leiden tot het kortedarmsyndroom met diarree als gevolg van malabsorptie