1. fázis: Az orális TP-1287 első humán vizsgálata előrehaladott szilárd daganatos betegeknél

Bevételi kritériumok:

1. Az adag növeléséhez:

   1. Előrehaladott metasztatikus vagy progresszív szolid tumor szövettanilag igazolt diagnózisa van, kivéve a gyors sejtcserével járó daganattípusokat, azaz a kissejtes rák (tüdő és extrapulmonalis), gyulladásos emlőrák (IBC), medulloblasztóma, neuroblasztóma és kiterjedt májmetasztázisú melanoma (nagyobb mértékben). az érintett máj 50%-ánál vagy azzal egyenlő; a melanomában szenvedő betegek, akiknél a máj kevesebb mint 50%-a metasztázis van, alkalmasak)
   2. Legyenek rezisztensek vagy intoleránsak olyan bevált terápiákra, amelyekről ismert, hogy klinikai előnyökkel járnak állapotukra.

2. Az adag bővítéséhez:

   1. Olyan betegek, akiknek szövettanilag igazolt, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus, nem reszekálható Ewing-szarkóma
   2. Legalább egy korábbi kezelési sorozatot kapott (de legfeljebb 5 korábbi kezelési sort), beleértve az antraciklint.
3. Egy vagy több mérhető daganat mérhető vagy értékelhető a szilárd daganatok módosított válaszértékelési kritériumaiban (RECIST) v1.1.
4. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 1-nél kisebb vagy azzal egyenlő
5. A tájékoztatáson alapuló beleegyezés/hozzájárulás időpontjában legalább 3 hónap várható élettartammal kell rendelkeznie.
6. Legfeljebb 18 évesnek kell lennie a dózis növeléséhez és bővítéséhez; Ewing-szarkómában szenvedő, ≥ 12 éves betegek is részt vehetnek a dózis növelésében, ha súlyuk ≥ 40 kg
7. Negatív terhességi tesztet kell végeznie (ha fogamzóképes nő)

8. Elfogadható májfunkcióval rendelkezik:

   1. Bilirubin a normálérték felső határának (ULN) 1,5-szeresénél vagy azzal egyenlő (kivéve, ha Gilbert-szindrómának tulajdonítható)

   2. Aszpartát-aminotranszferáz (AST/SGOT), alanin-aminotranszferáz (ALT/SGPT) és alkalikus foszfatáz a normálérték felső határának (ULN) 2,5-szeresénél vagy azzal egyenlő. *Ha májmetasztázisok vannak jelen, akkor a normálérték felső határának legfeljebb 5-szöröse megengedett.

      • Ha csontmetasztázisok vannak, de a bilirubin, AST, ALT ≤ 2,5x ULN, akkor nincs felső határa az alkalikus foszfatáz szintjének. A csont érintettségének radiográfiás bizonyítása szükséges, és erősen ajánlott az alkalikus foszfatáz frakcionálás annak igazolására, hogy az emelkedést csontos áttétek okozzák.

9. Elfogadható vesefunkcióval rendelkezik:

   a. Számított kreatinin-clearance nagyobb vagy egyenlő, mint 30 ml/perc

10. Elfogadható hematológiai állapota van:

    1. A granulocita 1500 sejt/mm3 vagy annál nagyobb
    2. 100 000 vagy annál nagyobb vérlemezkeszám (plt/mm3)
    3. Hemoglobin 8 g/dl vagy annál nagyobb

11. Elfogadható koagulációs állapota van:

    1. A protrombin idő (PT) a normál 1,5-szeres határain belül van
    2. Aktivált parciális thromboplasztin idő (aPTT) a normál 1,5-szeres határain belül
12. Legyen nem termékeny, vagy vállalja, hogy megfelelő fogamzásgátlási módszert alkalmaz. A szexuálisan aktív betegeknek és partnereiknek rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert kell alkalmazniuk a vizsgálatba való belépés előtt és a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt, beleértve legalább 3 hónapig (férfiak) és 6 hónapig (nők) a vizsgált gyógyszer utolsó adagja után. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát.
13. A férfi betegeknek bele kell egyezniük abba, hogy a vizsgálat ideje alatt és a TP-1287 utolsó adagja után 3 hónapig nem adnak spermát az ismeretlen kockázatok és a születendő gyermeket/csecsemőt érő esetleges károk miatt.
14. A női betegeknek bele kell egyezniük abba, hogy a vizsgálat alatt és a TP-1287 utolsó adagja után 6 hónapig nem adományoznak petesejtet az ismeretlen kockázatok és a születendő gyermeket/csecsemőt érő esetleges károk miatt.
15. Elolvasták és aláírták az Institutional Review Board (IRB) által jóváhagyott informált beleegyezési űrlapot (ICF) a vizsgálattal kapcsolatos bármely eljárás előtt. (Abban az esetben, ha a beteget újra szűrik a vizsgálatban való részvételre, vagy a protokoll módosítása megváltoztatja a folyamatban lévő beteg ellátását, új ICF-et kell aláírni.) Hozzájárulás szükséges azoknak a betegeknek is, akik nem érték el a törvényes beleegyezési korhatárt a kutatásban részt vevő kezelésekhez vagy eljárásokhoz.

Kizárási kritériumok:

1. Pangásos szívelégtelenség (CHF), nagyobb, mint a New York Heart Association (NYHA) III. osztálya, szívizominfarktus az 1. ciklust megelőző 6 hónapban, 1. nap, a bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) kevesebb, mint 45% az echocardiogram (ECHO) alapján ) vagy többcélú felvételi szkennelés (MUGA), ellenőrizetlen instabil aritmia vagy ischaemia jele az elektrokardiogramon (EKG) az 1. ciklust megelőző 14 napon belül, 1. nap
2. Korrigált QT-intervallum (Fridericia korrekciós képletével) (QTcF) >450 msec férfiaknál és >470msec nőknél
3. Görcsrohamban szenved, amely görcsoldó kezelést igényel
4. Tünetekkel járó központi idegrendszeri metasztatikus betegség vagy olyan betegség, amely helyi kezelést igényel, például sugárkezelést, műtétet vagy a szteroid dózisának növelését az előző 2 héten belül. A korábban kezelt és/vagy kontrollált áttéttel rendelkező betegek jogosultak.
5. Súlyos krónikus obstruktív tüdőbetegsége van hipoxémiával (a definíció szerint nyugalmi 02-es telítettség legfeljebb 90%-a belélegzett szoba levegőjének)
6. Nagy műtéten esett át az 1. ciklust megelőző 2 héten belül, 1. nap
7. Aktív, kontrollálatlan bakteriális, vírusos vagy gombás fertőzései vannak, amelyek szisztémás terápiát igényelnek
8. Terhesek vagy szoptatnak
9. Sebészeti, kemoterápiás vagy vizsgálati kezelésben részesült 28 napon belül vagy 5 felezési időn belül, attól függően, hogy melyik következik be előbb, a vizsgált gyógyszer első beadása előtt (6 hét a nitrozoureák vagy a mitomicin C esetében), és 2 hét a sugárterápia.
10. nem hajlandók vagy nem tudnak megfelelni a jelen jegyzőkönyvben előírt eljárásoknak
11. Ismert humán immundeficiencia vírus (HIV), hepatitis B vagy hepatitis C fertőzése. Azok a betegek, akiknek a kórtörténetében jelenleg nem aktív krónikus hepatitis szerepel.
12. Súlyos, nem rosszindulatú betegsége van (pl. hidronephrosis, májelégtelenség vagy egyéb állapot), amely a vizsgáló és/vagy a megbízó véleménye szerint veszélyeztetheti a protokoll célkitűzéseit.
13. Jelenleg bármilyen más vizsgáló ügynököt fogadnak
14. Allergiás reakciókat mutattak hasonló szerkezeti vegyülettel, biológiai anyagokkal vagy készítményekkel szemben
15. tünetekkel járó felszívódási zavarai vannak (pl. Crohn-betegség stb.), vagy jelentős gyomor-bélrendszeri műtéten estek át, amely ronthatja a felszívódást, vagy rövid bélszindrómát okozhat hasmenéssel járó felszívódási zavar miatt