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Ibrutinib, Obinutuzumab et Venetoclax pour les patients atteints de leucémie lymphoïde chronique

1 février 2021 mis à jour par: Grupo Cooperativo de Hemopatías Malignas

Trithérapie séquentielle avec ibrutinib, obinutuzumab et vénétoclax en première et deuxième ligne pour les patients atteints de leucémie lymphoïde chronique

Contexte : La leucémie lymphoïde chronique (LLC) est la leucémie la plus répandue dans les pays occidentaux. Jusqu'à présent, elle est considérée comme une maladie chronique incurable. Le développement de nouvelles thérapies moléculaires a montré que la guérison pouvait être une option. Ce protocole propose une triple thérapie séquentielle avec trois thérapies directes pour la cellule leucémique : un inhibiteur de la tyrosine kinase de Bruton (ibrutinib), un anticorps monoclonal de deuxième génération contre CD20 (obinutuzumab) et un inhibiteur de BCL-2 (vénétoclax) comme traitement de première ou deuxième ligne en CLL.

Objectif : Négativiser la maladie résiduelle minimale et ainsi obtenir des survies plus longues (survie globale et survie sans récidive).

Conception : Il s'agit d'une étude multicentrique, longitudinale, expérimentale, ouverte, non randomisée et non comparable coordonnée par le "Grupo Cooperativo de Hemopatías Malignas" situé à l'hôpital Angeles Lomas à Huixquilucan, au Mexique. L'étude est une étude clinique de phase II qui utilisera trois médicaments thérapeutiques cibles dans les phases de séquençage. Il commencera par un inhibiteur de BTK en induction, plus tard un anti-CD20 sera utilisé en consolidation et il se terminera par un analogue de BH3 en entretien pendant un an. Le résultat principal est la négativation de la maladie résiduelle minimale.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Les recommandations internationales indiquent que la première ligne de traitement pour les patients <65 ans et sans comorbidités significatives (patients aptes) le régime connu de FCR avec recommandation de catégorie 1 et plus tard bendamustine avec antiCD20 ou ibrutinib. Pour les patients > 65 ans ou non aptes à un traitement intensif, il est recommandé de chlorambucil avec obinutuzumab, une monothérapie avec ibrutinib, bendamustine avec antiCD20 ou chlorambucil avec un autre antiCD20 comme le rituximab ou l'ofatumumab. En cas de patients présentant des altérations à haut risque de rechute en raison d'un MRD positif à la fin du traitement, il est recommandé un schéma d'entretien avec le lénalidomide.

Les anticorps dirigés contre CD20 ont montré au fil des années son activité dans diverses altérations des lymphocytes B. Le rituximab a été approuvé en 1998 pour les lymphomes non hodgkiniens à cellules B, y compris la LLC. Il existe actuellement de nouveaux anti-CD20 plus actifs que le rituximab. L'un d'eux est l'obinutuzumab qui, par l'ingénierie des anticorps monoclonaux, montre une plus grande affinité à l'union de l'épitope CD20 générant une cytotoxicité cellulaire accrue.

La tyrosine kinase de Bruton (BTK), génère des cascades de signalisation pour la survie cellulaire par la voie NF-KB et MAP kinases, ce qui conduit à la transduction du récepteur des cellules B (BCR). L'ibrutinib est une molécule qui inhibe l'apoptose induisant la BTK dans les cellules B actuellement utilisée dans les divers néoplasmes à cellules B matures.

Une autre cible thérapeutique est la protéine BCL-2 (lymphome à cellules B 2) qui est un régulateur clé de l'apoptose et qui est compromis dans les néoplasmes à cellules B. Le vénétoclax est un médicament mimétique de BH3 qui bloque la fonction de BCL-2.

Basé sur les médicaments anciens et nouveaux décrits dans la LLC, il existe un grand nombre de combinaisons qui peuvent être appliquées dans les différentes phases de la maladie ainsi que selon les stades de risque et l'état physique du patient. Devant ce scénario, divers groupes d'étude sur la LLC proposent la stratégie de séquençage en trois phases (triple T) en essayant d'empêcher le développement de sous-clones leucémiques, de minimiser l'utilisation de la chimiothérapie qui génère des mutations secondaires dans la LLC et d'autres néoplasmes. Ce type de traitement présente l'avantage : 1) d'être accessible aux patients en bonne forme physique ou non en raison de la toxicité limitée des médicaments, 2) de s'appliquer en milieu extra-hospitalier et 3) d'adapter le traitement en fonction de la réponse pour générer un coût effectif dans les nouveaux médicaments. Ainsi, il est proposé le séquençage de la cytoréduction sur 1 à 2 cycles, l'induction sur 6 à 12 mois et le maintien MRD pouvant aller d'un an à indéfini avec ibrutinib, obinutuzumab et vénétoclax dans cet ordre.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

3

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Mexique
    • Estado De México
      • Huixquilucan, Estado De México, Mexique, 52763
        • Grupo Cooperativo de Hemopatías Malignas

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (ADULTE, OLDER_ADULT)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  • Patients diagnostiqués avec une leucémie lymphoïde chronique à cellules B selon les critères de l'OMS de 2017 par immunophénotype/immunohistochimie avec une maladie active selon les critères de l'International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (iwCLL) de 2018 et ne présentant pas de mutation TP53 et/ou del(17)p. (Cohorte 1).
  • - Patients diagnostiqués avec une leucémie lymphoïde chronique en rechute / réfractaire qui ont déjà reçu au moins une ligne de traitement qui n'inclut pas les médicaments dans le programme d'étude. (Cohorte 2).
  • Stade fonctionnel de 0 à 2 mesuré par l'échelle Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
  • Dépuration de la créatinine ≥ 30 ml/min mesurée lors d'un prélèvement d'urine de 24 heures ou en utilisant la formule CKD-EPI.
  • Fonction hépatique correcte : bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) ou ≤ 3 x LSN chez les patients atteints du syndrome de Gilbert, alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 3,0 x LSN.
  • Capacité et volonté de fournir un consentement éclairé écrit.

Critère d'exclusion:

  • Diagnostic de la leucémie lymphocytaire T.
  • Mutation TP53 et/ou présence del(17)p.
  • Infection active systématique non contrôlée (virale, bactérienne et/ou fongique).
  • Patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
  • Infection active par l'hépatite B (définie comme la présence d'ADN détectable du VHB, d'antigène HBe ou d'antigène HBs). Les patients présentant des preuves sérologiques de vaccination antérieure (HBsAg négatif, anticorps anti-HBs positifs, anticorps anti-HBc négatifs) sont éligibles. Les patients qui ont des anticorps HBsAg négatifs/anti-Hbs positifs mais des anticorps anti-HBc positifs sont éligibles, si l'ADN du VHB est négatif, et la PCR ADN-VHB est réalisée tous les 12 mois après le dernier cycle de traitement.
  • L'infection active par l'hépatite C, définie par l'acide ribonucléique (ARN) de l'hépatite C est détectable dans le plasma par réaction en chaîne par polymérase (PCR).
  • Maladies cardiovasculaires importantes telles que des arythmies non contrôlées ou symptomatiques, une insuffisance cardiaque congestive ou un infarctus aigu du myocarde dans les 2 mois précédant le dépistage, ou toute maladie cardiaque de classe 3 ou 4 selon la classification fonctionnelle de la NYHA.
  • Diagnostic de malignités antérieures depuis 2 ans, à l'exception des patients atteints d'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde ou d'un carcinome "in situ" du col de l'utérus ou du sein.
  • Nécessitant un traitement avec des inhibiteurs ou des inducteurs puissants des inhibiteurs du CYP3A4 et du CYP3A5.
  • Traitement anticoagulant par acénocoumarol ou warfarine.
  • Antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'hémorragie intracrânienne dans les 6 mois précédant le dépistage.
  • Antécédents de réaction allergique ou d'anaphylaxie sévère aux anticorps monoclonaux humanisés ou murins.
  • Femmes enceintes ou allaitantes.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: TRAITEMENT
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: SINGLE_GROUP
  • Masquage: AUCUN

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
EXPÉRIMENTAL: VIG

Cytoréduction 3 cycles (I) Ibrutinib, [Imbruvica, Janssen]

Induction 6 cycles (G) Obinutuzumab, [Gazyva, Roche]

Consolidation 12 cycles (V) Vénétoclax, [Venclexta, Abbvie].
Médicament: Ibrutinib
Capsule orale d'ibrutinib [Imbruvica] Comprimés 120 mg. Oral. 420mg/jour, jour 1 à 28, tous les 28 jours. 3 cycles.
Autres noms:
  • Imbruvique
Médicament: Obinutuzumab
Injection d'obinutuzumab. Solution intraveineuse [Gazyva] Parentérale. 1000 mg, jour 1 de chaque cycle, tous les 28 jours. 6 cycles.
Autres noms:
  • Gazyva
Médicament: Vénétoclax
Vénétoclax Comprimés Oraux [Venclexta] Comprimés 100 mg. Oral. 400mg/jour. Jour 1 à 28, tous les 28 jours. 12 cycles.
Autres noms:
  • Venclexta

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Meilleure réponse obtenue
Délai: Deux mois après avoir terminé la thérapie de triple séquençage
La meilleure réponse obtenue sera définie comme une RC avec MRD négative selon les critères de réponse iwCLL mesurés à la suite d'un traitement de cytoréduction, d'induction et de consolidation avec la thérapie de triple séquençage avec Ibrutinib, Obinutuzumab et Venetoclax chez des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique.
Deux mois après avoir terminé la thérapie de triple séquençage

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
La survie globale
Délai: Trois ans
Défini comme le temps écoulé depuis la fin du traitement jusqu'au moment du décès chez les patients diagnostiqués avec une leucémie lymphoïde chronique en traitement avec une thérapie de triple séquençage avec Ibrutinib, Obinutuzumab et Venetoclax
Trois ans
Survie sans rechute
Délai: Trois ans
Défini comme le temps depuis la fin du traitement jusqu'au temps de rechute chez les patients diagnostiqués avec une leucémie lymphoïde chronique en traitement avec une thérapie de triple séquençage avec Ibrutinib, Obinutuzumab et Venetoclax
Trois ans
Taux de toxicité aiguë
Délai: Deux ans
Effets indésirables associés à la thérapie de triple séquençage avec Ibrutinib, Obinutuzumab et Venetoclax
Deux ans
Taux de toxicité tardive
Délai: Trois ans
Effets indésirables associés à la thérapie de triple séquençage avec Ibrutinib, Obinutuzumab et Venetoclax sur le suivi à long terme.
Trois ans

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Grupo Cooperativo de Hemopatías Malignas

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (RÉEL)

1 décembre 2018

Achèvement primaire (RÉEL)

31 décembre 2020

Achèvement de l'étude (RÉEL)

1 février 2021

Dates d'inscription aux études

Première soumission

20 novembre 2018

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

26 novembre 2018

Première publication (RÉEL)

28 novembre 2018

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (RÉEL)

2 février 2021

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

1 février 2021

Dernière vérification

1 février 2021

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • HAL 306/2018

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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