Ibrutinib, Obinutuzumab och Venetoclax för patienter med kronisk lymfatisk leukemi

De internationella rekommendationerna indikerar att den första behandlingslinjen för patienter <65 år gamla och utan signifikanta komorbiditeter (passar patienter) den kända regimen för FCR med rekommendation av kategori 1 och senare bendamustin med antiCD20 eller ibrutinib. För patienter >65 år gamla eller inte lämpade för intensiv behandling rekommenderas klorambucil med obinutuzumab, monoterapi med ibrutinib, bendamustin med antiCD20 eller klorambucil med annan antiCD20 som rituximab eller ofatumumab. För patienter med högriskförändringar av återfall på grund av positiv MRD i slutet av behandlingen rekommenderas ett underhållsschema med lenalidomid.

Antikropparna mot CD20 har genom åren visat sin aktivitet i olika förändringar av B-celler. Rituximab godkändes 1998 för B-celler Non-Hodgkin lymfom inklusive KLL. För närvarande finns det nya anti-CD20 med mer aktivitet än rituximab. En av dem är obinutuzumab som genom monoklonal antikroppsteknik visar en större affinitet till föreningen av epitopen CD20 och genererar ökad cellulär cytotoxicitet.

Brutons tyrosinkinas (BTK), genererar signalkaskader för cellöverlevnad på NF-KB- och MAP-kinasväg, vilket leder till transduktion av B-cellsreceptorn (BCR). Ibrutinib är en molekyl som hämmar BTK-inducerande apoptos i de B-celler som för närvarande används i de olika mogna B-cellsneoplasmerna.

Ett annat terapeutiskt mål är BCL-2-proteinet (B-cellslymfom 2) som är en nyckelregulator i apoptotiken och som äventyras i B-cellsneoplasmerna. Venetoclax är ett härmarläkemedel mot BH3 som blockerar funktionen av BCL-2.

Baserat på de gamla och nya läkemedlen som beskrivs i KLL finns det ett stort antal kombinationer som kan tillämpas i sjukdomens olika faser samt efter riskstadier och patientens fysiska tillstånd. Före detta scenario föreslår olika CLL-studiegrupper strategin att sekvensera i tre faser (trippel T) för att försöka förhindra utvecklingen av leukemiska subkloner, minimera användningen av kemoterapi som genererar sekundära mutationer i KLL och andra neoplasmer. Denna typ av behandling räknas med fördelen att: 1) vara tillgänglig för patienter som är fysiskt vältränade eller inte på grund av läkemedlens begränsade toxicitet, 2) applicera i en miljö utanför sjukhus och 3) anpassa behandlingen enligt svar för att generera en effektiv kostnad för de nya läkemedlen. Således föreslås cytoreduktionssekvensering under 1 till 2 cykler, induktion i 6 till 12 månader och MRD-underhållet som kan gå från ett år upp till odefinierat med ibrutinib, obinutuzumab och venetoclax i den ordningen.