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Ibrutinib, Obinutuzumab und Venetoclax für Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie

1. Februar 2021 aktualisiert von: Grupo Cooperativo de Hemopatías Malignas

Sequenzielle Triple-Therapie mit Ibrutinib, Obinutuzumab und Venetoclax in der ersten und zweiten Linie für Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie

Hintergrund: Die chronisch lymphatische Leukämie (CLL) ist die häufigste Leukämie in den westlichen Ländern. Bisher gilt sie als chronische Krankheit ohne Heilung. Die Entwicklung neuer molekularer Therapien hat gezeigt, dass die Heilung eine Option sein kann. Dieses Protokoll schlägt eine dreifache sequentielle Therapie mit drei direkten Therapien für die Leukämiezelle vor: ein Inhibitor der Bruton-Tyrosinkinase (Ibrutinib), ein monoklonaler Antikörper der zweiten Generation gegen CD20 (Obinutuzumab) und ein BCL-2-Inhibitor (Venetoclax) als Behandlung von erste oder zweite Zeile in CLL.

Ziel: Negativierung der minimalen Resterkrankung und dadurch längeres Überleben (Gesamtüberleben und rezidivfreies Überleben).

Design: Dies ist eine multizentrische, longitudinale, experimentelle, offene, nicht randomisierte und nicht vergleichbare Studie, die von der „Grupo Cooperativo de Hemopatías Malignas“ koordiniert wird, die sich im Hospital Angeles Lomas in Huixquilucan, Mexiko, befindet. Bei der Studie handelt es sich um eine klinische Phase-II-Studie, in der drei Zieltherapeutika in Sequenzierungsphasen eingesetzt werden. Es beginnt mit einem BTK-Hemmer als Induktion, später wird ein Anti-CD20 zur Konsolidierung verwendet und es endet mit einem BH3-Analogon als Erhaltungstherapie für ein Jahr. Das primäre Ergebnis ist die Negativierung der minimalen Resterkrankung.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Die internationalen Empfehlungen weisen darauf hin, dass die erste Behandlungslinie für Patienten <65 Jahre und ohne signifikante Komorbiditäten (fitte Patienten) das bekannte FCR-Regime mit Empfehlung der Kategorie 1 und später Bendamustin mit AntiCD20 oder Ibrutinib ist. Für Patienten, die älter als 65 Jahre sind oder für eine Intensivbehandlung nicht geeignet sind, wird Chlorambucil mit Obinutuzumab, Monotherapie mit Ibrutinib, Bendamustin mit Anti-CD20 oder Chlorambucil mit einem anderen Anti-CD20 wie Rituximab oder Ofatumumab empfohlen. Bei Patienten mit Hochrisiko-Rückfallveränderungen aufgrund positiver MRD am Ende der Behandlung wird ein Erhaltungsplan mit Lenalidomid empfohlen.

Die Antikörper gegen CD20 haben im Laufe der Jahre ihre Aktivität bei diversen Veränderungen von B-Zellen gezeigt. Rituximab wurde 1998 für B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphome einschließlich CLL zugelassen. Derzeit gibt es neue Anti-CD20 mit mehr Aktivität als Rituximab. Eines davon ist Obinutuzumab, das durch das Engineering von monoklonalen Antikörpern eine größere Affinität zur Vereinigung des Epitops CD20 zeigt, was eine erhöhte zelluläre Zytotoxizität erzeugt.

Bruton's Tyrosinkinase (BTK), erzeugt Signalkaskaden für das Zellüberleben auf dem Weg der NF-KB- und MAP-Kinasen, was zur Transduktion des B-Zell-Rezeptors (BCR) führt. Ibrutinib ist ein Molekül, das BTK hemmt und Apoptose in den B-Zellen induziert, das derzeit in verschiedenen reifen B-Zell-Neoplasmen verwendet wird.

Ein weiteres therapeutisches Ziel ist das BCL-2-Protein (B-Zell-Lymphom 2), das ein Schlüsselregulator in der Apoptose ist und in den B-Zell-Neoplasmen beeinträchtigt ist. Venetoclax ist ein Mimetikum für BH3, das die Funktion von BCL-2 blockiert.

Ausgehend von den bei CLL beschriebenen alten und neuen Medikamenten gibt es eine Vielzahl von Kombinationen, die in den unterschiedlichen Krankheitsphasen sowie nach Risikostadien und körperlicher Verfassung des Patienten angewendet werden können. Vor diesem Szenario schlagen verschiedene CLL-Studiengruppen die Strategie der Sequenzierung in drei Phasen (Triple T) vor, um die Entwicklung von leukämischen Subklonen zu verhindern und den Einsatz von Chemotherapie zu minimieren, die sekundäre Mutationen in CLL und anderen Neoplasmen erzeugt. Diese Art der Behandlung hat den Vorteil, dass sie 1) aufgrund der begrenzten Toxizität der Medikamente für körperlich fitte oder nicht körperlich geeignete Patienten verfügbar ist, 2) in einer außerklinischen Umgebung angewendet wird und 3) die Behandlung entsprechend angepasst werden kann Reaktion auf die Generierung effektiver Kosten für die neuen Medikamente. Daher wird die Zytoreduktionssequenzierung für 1 bis 2 Zyklen, die Induktion für 6 bis 12 Monate und die Aufrechterhaltung der MRD vorgeschlagen, die von einem Jahr bis zu undefiniert mit Ibrutinib, Obinutuzumab und Venetoclax in dieser Reihenfolge gehen könnte.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

3

Phase

  • Phase 2

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Mexiko
    • Estado De México
      • Huixquilucan, Estado De México, Mexiko, 52763
        • Grupo Cooperativo de Hemopatías Malignas

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (ERWACHSENE, OLDER_ADULT)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Patienten mit chronischer lymphatischer B-Zell-Leukämie gemäß den WHO-Kriterien von 2017 nach Immunphänotyp/Immunhistochemie mit aktiver Erkrankung gemäß den Kriterien des International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (iwCLL) von 2018 und ohne TP53-Mutation und/oder del(17)p. (Kohorte 1).
  • Patienten mit diagnostizierter rezidivierter/refraktärer chronischer lymphatischer Leukämie, die zuvor mindestens eine Behandlungslinie erhalten haben, die die Medikamente des Studienplans nicht umfasst. (Kohorte 2).
  • Funktionsstadium von 0–2, gemessen anhand der Skala der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
  • Kreatininausscheidung ≥ 30 ml/min, gemessen in einer 24-Stunden-Urinsammlung oder unter Verwendung der CKD-EPI-Formel.
  • Korrekte Leberfunktion: Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder ≤ 3 x ULN bei Patienten mit Gilbert-Syndrom, Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 3,0 x ULN.
  • Fähigkeit und Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.

Ausschlusskriterien:

  • Diagnose T-Zell-Lymphozytenleukämie.
  • TP53-Mutation und/oder Vorhandensein von del(17)p.
  • Nicht kontrollierte systematische aktive Infektion (viral, bakteriell und/oder fungisch).
  • Patienten mit bekannter Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
  • Aktive Infektion durch Hepatitis B (definiert als Anwesenheit von nachweisbarer HBV-DNA, HBe-Antigen oder HBs-Antigen). Patienten mit serologischem Nachweis einer früheren Impfung (HBsAg-negativ, Anti-HBs-positive Antikörper, Anti-HBc-negative Antikörper) sind teilnahmeberechtigt. Die Patienten mit HBsAg-negativen/Anti-Hbs-positiven Antikörpern, aber Anti-HBc-positiven Antikörpern sind geeignet, wenn die HBV-DNA negativ ist und die HBV-DNA-PCR alle 12 Monate nach dem letzten Behandlungszyklus durchgeführt wird.
  • Eine aktive Infektion durch Hepatitis C, definiert durch die Ribonukleinsäure (RNA) von Hepatitis C, ist im Plasma durch Polymerase-Kettenreaktion (PCR) nachweisbar.
  • Signifikante kardiovaskuläre Erkrankungen wie unkontrollierte oder symptomatische Arrhythmien, kongestive Herzinsuffizienz oder akuter Myokardinfarkt innerhalb von 2 Monaten vor dem Screening oder eine Herzerkrankung der Klasse 3 oder 4 gemäß der funktionellen Klassifikation der NYHA.
  • Diagnose früherer bösartiger Erkrankungen seit 2 Jahren, mit Ausnahme von Patienten mit Basal- oder Plattenepithelkarzinom oder „in situ“-Karzinom des Gebärmutterhalses oder der Brust.
  • Erfordern einer Therapie mit Inhibitoren oder potenten Induktoren von CYP3A4- und CYP3A5-Inhibitoren.
  • Gerinnungshemmende Therapie mit Acenocoumarol oder Warfarin.
  • Anamnese eines zerebrovaskulären Unfalls oder einer intrakraniellen Blutung innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening.
  • Vorgeschichte einer allergischen Reaktion oder schweren Anaphylaxie auf humanisierte oder murine monoklonale Antikörper.
  • Schwangere oder stillende Frauen.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: BEHANDLUNG
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: SINGLE_GROUP
  • Maskierung: KEINER

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
EXPERIMENTAL: IGV

Zytoreduktion 3 Zyklen (I) Ibrutinib, [Imbruvica, Janssen]

Induktion 6 Zyklen (G) Obinutuzumab, [Gazyva, Roche]

Konsolidierung 12 Zyklen (V) Venetoclax, [Venclexta, Abbvie].
Arzneimittel: Ibrutinib
Ibrutinib orale Kapsel [Imbruvica] Tabletten 120 mg. Oral. 420 mg/Tag, Tag 1 bis 28, alle 28 Tage. 3 Zyklen.
Andere Namen:
  • Imbruvica
Arzneimittel: Obinutuzumab
Obinutuzumab-Injektion. Intravenöse Lösung [Gazyva] Parenteral. 1000 mg, Tag 1 jedes Zyklus, alle 28 Tage. 6 Zyklen.
Andere Namen:
  • Gazywa
Arzneimittel: Venetoclax
Venetoclax Tabletten zum Einnehmen [Venclexta] Tabletten 100 mg. Oral. 400 mg/Tag. Tag 1 bis 28, alle 28 Tage. 12 Zyklen.
Andere Namen:
  • Venclexta

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Beste Antwort erhalten
Zeitfenster: Zwei Monate nach Abschluss der Triple-Sequencing-Therapie
Das beste erzielte Ansprechen wird als CR mit negativer MRD anhand der iwCLL-Ansprechkriterien definiert, gemessen nach einer Zytoreduktionsbehandlung, Induktion und Konsolidierung mit der Triple-Sequencing-Therapie mit Ibrutinib, Obinutuzumab und Venetoclax bei Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie.
Zwei Monate nach Abschluss der Triple-Sequencing-Therapie

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Gesamtüberleben
Zeitfenster: 3 Jahre
Definiert als die Zeit seit dem Ende der Behandlung bis zum Tod bei Patienten, bei denen chronische lymphatische Leukämie diagnostiziert wurde, die mit einer Triple-Sequencing-Therapie mit Ibrutinib, Obinutuzumab und Venetoclax behandelt wurden
3 Jahre
Rückfallfreies Überleben
Zeitfenster: 3 Jahre
Definiert als die Zeit seit dem Ende der Behandlung bis zum Rückfall bei Patienten, bei denen chronische lymphatische Leukämie diagnostiziert wurde und die mit einer Triple-Sequencing-Therapie mit Ibrutinib, Obinutuzumab und Venetoclax behandelt wurden
3 Jahre
Rate der akuten Toxizität
Zeitfenster: 2 Jahre
Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Triple-Sequencing-Therapie mit Ibrutinib, Obinutuzumab und Venetoclax
2 Jahre
Rate der späten Toxizität
Zeitfenster: 3 Jahre
Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Triple-Sequencing-Therapie mit Ibrutinib, Obinutuzumab und Venetoclax bei Langzeitnachsorge.
3 Jahre

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Grupo Cooperativo de Hemopatías Malignas

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (TATSÄCHLICH)

1. Dezember 2018

Primärer Abschluss (TATSÄCHLICH)

31. Dezember 2020

Studienabschluss (TATSÄCHLICH)

1. Februar 2021

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

20. November 2018

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

26. November 2018

Zuerst gepostet (TATSÄCHLICH)

28. November 2018

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (TATSÄCHLICH)

2. Februar 2021

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

1. Februar 2021

Zuletzt verifiziert

1. Februar 2021

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • HAL 306/2018

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Nein

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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