Paclitaxel chez les patients atteints de GIST avec une faible expression de la glycoprotéine P après l'échec d'au moins l'imatinib et le sunitinib, et le régorafenib.

Critère d'intégration:

1. Âge 20 ans ou plus, au moment de l'acquisition du consentement éclairé
2. GIST métastatique ou non résécable confirmé histologiquement avec CD117(+), DOG-1(+) ou mutation du gène KIT ou PDGFRα

3. Patients qui ont échoué au moins à l'imatinib, au sunitinib et au régorafenib (progression de la maladie et/ou intolérance) (Remarque : le nombre de traitements antérieurs n'est pas limité. L'utilisation antérieure d'autres chimiothérapies telles que l'inhibiteur de la tyrosine kinase (ITK) ou tout autre agent chimiothérapeutique utilisé simultanément avec l'imatinib, le sunitinib et le régorafenib est autorisée.)

   La progression de la maladie est définie comme suit :

   • Augmentation de la taille tumorale de plus de 20% selon RECIST version 1.1,
   • Apparition d'une nouvelle lésion définitive (à l'exclusion des petites nouvelles lésions kystiques dans le foie dans les 6 mois suivant le début des ITK)
   • Un nouveau nodule solide avec une masse kystique, ou
   • Augmentation de la taille (> 20%) d'un nodule solide préexistant au sein d'une masse kystique

   L'intolérance aux TKI antérieurs est définie comme suit :

   • Moins de 75 % d'observance médicamenteuse en raison d'une toxicité non hématologique de grade 2 ou plus malgré la réduction de la dose à un niveau inférieur d'un palier (300 mg/jour pour l'imatinib ; 37,5 mg/jour pendant 4 semaines de marche/2 semaines de repos ou 25 mg/jour avec un schéma continu pour le sunitinib ; et 120 mg/jour pour le régorafenib)
   • Neutropénie fébrile, neutropénie de grade 4 durant > 6 jours, thrombocytopénie de grade 4, thrombocytopénie de grade 3 accompagnée d'une hémorragie cliniquement significative, toxicité non hématologique continue de grade 3-4 ou intolérable de grade 2 malgré la réduction de la dose à un niveau inférieur comme décrit ci-dessus

4. Immunohistochimie de la glycoprotéine P (IHC) Score H ≤ 250 dans le tissu tumoral obtenu après échec d'un traitement antérieur pour GIST, y compris l'imatinib, le sunitinib et le régorafenib

   • Le score H est une somme des multiplications de chaque score d'intensité (0-3) mesuré par l'IHC et sa proportion correspondante (0-100) de cellules tumorales (un score de 0-300).
   • L'intensité est évaluée comme 0 (négative), 1 (faible), 2 (modérée) ou 3 (forte).
   • par exemple.) Si une proportion avec une intensité de 3 est de 40 %, une proportion avec une intensité de 2 est de 30 %, une proportion avec une intensité de 1 est de 20 % et une proportion avec une intensité de 0 est de 10 %, le score H est de 200 (3x40 + 2x30 + 1x20).
5. Statut de performance ECOG de 0 ~ 2
6. La toxicité de tous les traitements précédents est ramenée au grade 0 ou au grade 1 selon la version 5.0 du NCI-CTCAE
7. Au moins une lésion mesurable par RECIST Version 1.1.

8. Fonctions adéquates de la moelle osseuse, hépatique, rénale et d'autres organes

   • Neutrophile ≥ 1 500/mm3
   • Plaquettes ≥ 100 000/mm3
   • Hémoglobine ≥ 8,0 g/dL
   • Bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN)
   • AST/ALT < 3 x LSN sans métastases hépatiques ou AST/ALT < 5 x LSN avec métastases hépatiques
   • Créatinine ≤1,5 ​​x LSN
9. Espérance de vie prévue de ≥12 semaines
10. Période de sevrage des ITK précédents ou de la chimiothérapie pendant plus de 4 fois la demi-vie (sept jours de période de sevrage suffisent pour l'imatinib, le sunitinib et le régorafenib)
11. Patients ayant signé un consentement éclairé

Critère d'exclusion:

1. Une femme enceinte ou allaitante, ou une femme en âge de procréer

2. Une femme ou un homme qui n'est pas disposé à utiliser une contraception efficace pendant l'administration du médicament à l'étude ou dans les 3 mois suivant la fin de l'administration du médicament à l'étude. La méthode de barrière doit être utilisée chez les hommes et les femmes pendant l'administration du médicament à l'étude et jusqu'à 3 mois après la fin de l'administration. Les préparations orales, les implants ou les injections contraceptives ne sont pas considérés comme des moyens de contraception efficaces dans cette étude car ils peuvent être influencés par les interactions avec le cytochrome P450.

   Les femmes en âge de procréer sont définies comme des femmes sexuellement matures qui n'ont pas subi d'hystérectomie ou qui n'ont pas subi de ménopause naturelle pendant plus de 12 mois consécutifs au moins (c'est-à-dire qui ont eu leurs règles au cours des 12 derniers mois) et dont il doit être démontré qu'elles sont négatif au test de grossesse sérique ou urinaire dans les 14 jours précédant le début du traitement par paclitaxel.

3. Si un patient tombe dans l'un des cas suivants dans les 6 mois précédant le recrutement : infarctus du myocarde, angine de poitrine grave/instable, pontage aortocoronarien/périphérique, insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV de la NYHA, accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire, arythmie cardiaque grave nécessitant traitement
4. 4) Infection incontrôlée
5. Diabète avec signe de maladie périphérique cliniquement significative
6. Maladie hépatique aiguë ou chronique et toutes les insuffisances hépatiques chroniques (un patient atteint d'hépatite B chronique stable est éligible.)
7. Toxicité gastro-intestinale non contrôlée (nausées, diarrhée, vomissements) accompagnée d'une toxicité supérieure au NCI CTCAE Grade 2
8. Autre affection médicale ou psychiatrique grave, aiguë ou chronique ou anomalie de laboratoire pouvant augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du médicament à l'étude ou pouvant interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et, de l'avis de l'investigateur, rendrait le sujet inapproprié pour cette étude
9. Un patient qui a une hémorragie dont on pense qu'elle menace sa vie nécessitant une transfusion ou une intervention endoscopique ou chirurgicale, ou une hémorragie de grade 3 ou 4 dans les 3 mois précédant le traitement avec le médicament à l'étude
10. Chirurgie majeure ≤ 28 jours avant le début du médicament à l'étude ou qui n'ont pas récupéré des effets secondaires d'une telle thérapie Si le diagnostic d'infection par le VIH est connu (le test VIH n'est pas obligatoire)
11. Diagnostic connu d'infection par le VIH (le dépistage du VIH n'est pas obligatoire)
12. Antécédents d'une autre tumeur maligne primaire qui est actuellement cliniquement significative ou nécessite actuellement une intervention active
13. Un patient présentant des métastases cérébrales lors d'une évaluation par imagerie radiologique (par ex. CT, IRM) s'il existe un symptôme cliniquement suspecté de métastase cérébrale
14. Trouble d'abus d'alcool ou de substances