Étude comparant l'azacitidine plus le pevonedistat à l'azacitidine chez des patients atteints de leucémie myéloïde aiguë non éligibles à une chimiothérapie standard (PEVOLAM)

Critère d'intégration:

1. Patients masculins ou féminins de 18 ans ou plus
2. Diagnostic morphologique de la Leucémie Aiguë Myéloïde (LMA) (critères OMS 2008)
3. Le sujet doit avoir un statut de performance (PS) du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 3 (ECOG 0-2 pour les patients âgés de plus de 75 ans).
4. LAM nouvellement diagnostiquée

5. Le patient doit être considéré comme inéligible au traitement par un schéma d'induction standard d'Ara-C et d'anthracycline en raison de son âge ou de comorbidités définies par l'un des éléments suivants :

   1. ≥ 75 ans

   2. Ou ≥ 18 à 74 ans avec au moins un des éléments suivants :

      • Statut de performance ECOG de 2 ou 3 ;
      • Antécédents cardiaques d'insuffisance cardiaque nécessitant un traitement ou fraction d'éjection ≤ 50 % ou angor stable chronique ;
      • Capacité de diffusion pulmonaire pour le monoxyde de carbone (DLCO) ≤ 65 % ou volume expiratoire maximal en 1 seconde (FEV1) ≤ 65 % ou antécédent significatif de maladie pulmonaire obstructive chronique ;
      • Débit de filtration glomérulaire (DFG) ≥ 30 ml/min à < 50 ml/min ou taux de créatinine compris entre la limite supérieure de la plage normale (ULN) et 2,5 mg/dL (≤ 250 μmol/l).
      • Insuffisance hépatique avec bilirubine totale > 1,5 à ≤ 3 × LSN ou avec alanine aminotransférase (ALT) et/ou aspartate aminotransférase (AST) > 2,5 × LSN à ≤ 5 × LSN
      • Maladie néoplasique antérieure non active/contrôlée
      • Toute autre comorbidité ou condition pathologique du patient que le médecin juge incompatible avec une chimiothérapie intensive doit être examinée, documentée et approuvée par le commanditaire avant l'inscription à l'étude).

6. Valeurs de laboratoire cliniques dans les paramètres suivants (répéter dans les 3 jours précédant la première dose du médicament à l'étude si les valeurs de laboratoire utilisées pour la randomisation ont été obtenues plus de 3 jours avant la première dose du médicament à l'étude) :

   • Bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN sauf chez les patients atteints du syndrome de Gilbert ou ≤ 3 × LSN si l'élévation est attribuée à une leucémie sous-jacente. Les patients atteints du syndrome de Gilbert peuvent s'inscrire avec une bilirubine directe ≤ 3 × LSN de la bilirubine directe. Une bilirubine indirecte élevée due à une hémolyse post-transfusionnelle est autorisée.
   • ALT et AST ≤ 2,5 × LSN ou ≤ 5 × LSN si l'élévation est attribuée à une leucémie sous-jacente.
   • Fonction rénale adéquate démontrée par une clairance de la créatinine ≥ 30 mL/min (calculée par la formule de Cockcroft Gault, (voir annexe 5).
   • Albumine > 2,7 g/dL.
7. Le sujet a un nombre de globules blancs
8. Les sujets féminins doivent être soit ménopausés depuis au moins 1 an avant le dépistage (voir l'annexe 12 pour la définition) OU stériles chirurgicalement en permanence (ovariectomie bilatérale, salpingectomie bilatérale ou hystérectomie) OU les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent accepter de pratiquer 1 méthode hautement efficace et 1 méthode de contraception efficace (barrière) supplémentaire (voir annexe 11), en même temps, à partir du moment de la signature du consentement éclairé jusqu'à 4 mois après la dernière dose du médicament à l'étude (les préservatifs féminins et masculins ne doivent pas être utilisés ensemble), ou Accepter de pratiquer une véritable abstinence, lorsque celle-ci est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet. (L'abstinence périodique [par exemple, le calendrier, l'ovulation, les méthodes symptothermiques, post-ovulation] le retrait, les spermicides uniquement et l'aménorrhée de lactation ne sont pas des méthodes de contraception acceptables). Les sujets féminins en âge de procréer doivent avoir des résultats négatifs pour le test de grossesse effectué et ne doivent pas allaiter ni allaiter.
9. Les sujets masculins, même s'ils sont stérilisés chirurgicalement (c'est-à-dire, statut post-vasectomie), qui sont sexuellement actifs, doivent accepter, du jour de l'étude 1 jusqu'à au moins 4 mois après la dernière dose du médicament à l'étude, de pratiquer une contraception barrière efficace pendant toute la période de traitement de l'étude et jusqu'à 4 mois après la dernière dose du médicament à l'étude (les préservatifs féminins et masculins ne doivent pas être utilisés ensemble), ou accepter de pratiquer une véritable abstinence, lorsque cela est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet. (L'abstinence périodique [par exemple, le calendrier, l'ovulation, les méthodes symptothermiques et post-ovulation pour la partenaire féminine], le retrait des spermicides uniquement et l'aménorrhée de lactation ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.)
10. Le sujet doit volontairement signer et dater un consentement éclairé, approuvé par un comité d'éthique indépendant (CEI) / comité d'examen institutionnel (IRB), avant le début de toute procédure de dépistage ou d'étude spécifique, étant entendu que le consentement peut être retiré par le patient à tout moment sans préjudice des soins médicaux futurs.

Critère d'exclusion:

1. Traitement antérieur du syndrome myélodysplasique (MDS) ou de la leucémie myélomonocytaire chronique (CMML) ou des néoplasmes myéloprolifératifs (MPN), avec une chimiothérapie ou d'autres agents antinéoplasiques, y compris les HMA (jusqu'à 2 cycles d'agents hypométhylants (HMA) tels que la décitabine ou l'azacitidine. Un traitement antérieur est autorisé avec de l'hydroxyurée et du lénalidomide, sauf que le lénalidomide ne peut pas être administré dans les 8 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude.
2. Le sujet a des antécédents de MPN avec translocation BCR-ABL1 et de LAM avec translocation BCR-ABL1.
3. Diagnostic génétique de la leucémie aiguë promyélocytaire.

4. Admissible à une chimiothérapie intensive et/ou à une allogreffe de cellules souches.

   • La raison pour laquelle un patient n'est pas éligible à une chimiothérapie intensive et/ou à une allogreffe de cellules souches est décrite dans la section des critères d'inclusion.
   • La raison pour laquelle un patient n'est pas éligible à une chimiothérapie intensive doit être documentée dans le formulaire de rapport de cas électronique (eCRF).
5. Patients présentant des signes cliniques ou des antécédents d'atteinte du système nerveux central par la LAM.
6. Diagnostiqué ou traité pour une autre tumeur maligne dans l'année précédant la randomisation ou ayant déjà reçu un diagnostic d'une autre tumeur maligne et présentant des signes de maladie résiduelle pouvant compromettre l'administration d'AZA ou d'AZA + PEVO.
7. Facteurs psychologiques, sociaux ou géographiques qui empêchent autrement le patient de donner son consentement éclairé, de suivre le protocole, ou qui entravent potentiellement l'observance du traitement et du suivi de l'étude.
8. Le sujet a un nombre de globules blancs > 50 × 109/L.
9. Contre-indications pour PEVO ou AZA.
10. Hypersensibilité connue au pevonedistat ou à ses excipients.
11. Patientes qui ont l'intention de donner des ovules (ovules) au cours de cette étude ou pendant 4 mois après avoir reçu leur dernière dose de médicament(s) à l'étude.
12. Patientes qui allaitent et qui allaitent ou qui ont un test de grossesse sérique positif pendant la période de dépistage ou un test de grossesse urinaire positif le jour 1 avant la première dose du médicament à l'étude.
13. Patients de sexe masculin qui ont l'intention de donner du sperme ou d'avoir un enfant au cours de cette étude ou pendant 4 mois après avoir reçu leur dernière dose de médicament(s) à l'étude.

14. Le sujet est connu pour être séropositif (le test de dépistage du VIH n'est pas requis pour l'évaluation de l'éligibilité). Les patients séropositifs connus qui répondent aux critères suivants seront considérés comme éligibles :

    • Numération du cluster de différenciation 4 (CD4) > 350 cellules/mm3
    • Charge virale indétectable
    • Maintenu sur des schémas thérapeutiques modernes utilisant des agents interactifs non-cytochrome P450 (CYP)
    • Aucun antécédent d'infections opportunistes définissant le SIDA
15. Le sujet est connu pour être positif pour l'hépatite B ou C, à l'exception de ceux dont la charge virale est indétectable dans les 3 mois (le test de l'hépatite B ou C n'est pas requis pour l'évaluation de l'éligibilité).
16. Cirrhose hépatique connue ou insuffisance hépatique préexistante grave.
17. Les patients présentant les éléments suivants seront exclus : maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une maladie cardio-pulmonaire connue définie comme un angor instable, une arythmie cliniquement significative, une insuffisance cardiaque congestive (New York Heart Association Classe III ou IV ; voir l'annexe 7), et/ou Infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST dans les 6 mois précédant la première dose, ou hypertension pulmonaire symptomatique sévère nécessitant un traitement pharmacologique, arythmies ventriculaires sévères non contrôlées, ou signes électrocardiographiques d'ischémie aiguë ou d'anomalies du système de conduction actif. Par exemple, une fibrillation auriculaire bien contrôlée ne serait pas une exclusion alors qu'une fibrillation auriculaire non contrôlée serait une exclusion. Les patients présentant des comorbidités médicales qui empêcheront l'évaluation de l'innocuité de l'association ne doivent pas être inscrits.
18. Le sujet a une maladie respiratoire chronique qui nécessite de l'oxygène en continu, ou des antécédents significatifs de maladies rénales, neurologiques, psychiatriques, endocrinologiques, métaboliques, immunologiques, hépatiques, cardiovasculaires, toute autre condition médicale qui, de l'avis de l'investigateur, affecterait négativement sa participation à cette étude.
19. Traitement par des inducteurs puissants du cytochrome P450, famille 3, sous-famille A (CYP3A) (voir annexe 8) dans les 14 jours précédant la première dose de pevonedistat.
20. Patients présentant une coagulopathie non contrôlée ou un trouble hémorragique.
21. Hypertension artérielle qui ne peut être contrôlée par les traitements standards
22. Intervalle QT corrigé en fréquence prolongé (QTc) ≥ 500 msec, calculé selon les directives de l'établissement.
23. Comme l'infection est une caractéristique commune de la LAM, les patients présentant une infection active sont autorisés à s'inscrire à condition que l'infection soit sous contrôle et qu'il n'y ait aucun signe de réponse inflammatoire systémique au-delà d'une fièvre légère qui rende le patient cliniquement instable de l'avis de l'investigateur. Les patients dont l'infection n'est pas contrôlée ne doivent pas être inscrits tant que l'infection n'est pas traitée et maîtrisée.
24. Patients ayant reçu un agent expérimental (pour toute indication) dans les 5 demi-vies de l'agent et jusqu'à ce que la toxicité de celui-ci soit passée au grade 1 ou moins ; si la demi-vie de l'agent est inconnue, les patients doivent attendre 4 semaines avant la première dose du traitement à l'étude.
25. Traitement antinéoplasique systémique pour les affections malignes autres que les néoplasmes myéloïdes dans les 14 jours précédant la première dose de tout médicament à l'étude.