Studie zum Vergleich von Azacitidin plus Pevonedistat mit Azacitidin bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie, die nicht für eine Standard-Chemotherapie geeignet sind (PEVOLAM)

Einschlusskriterien:

1. Männliche oder weibliche Patienten ab 18 Jahren
2. Morphologische Diagnose der akuten myeloischen Leukämie (AML) (WHO-Kriterien 2008)
3. Der Proband muss einen Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 3 haben (ECOG 0-2 für Patienten über oder gleich 75 Jahre alt).
4. Neu diagnostizierte AML

5. Der Patient muss als ungeeignet für eine Behandlung mit einem Standard-Ara-C- und Anthrazyklin-Induktionsschema angesehen werden, aufgrund des Alters oder von Komorbiditäten, die durch eine der folgenden Definitionen definiert sind:

   1. ≥ 75 Jahre alt

   2. Oder ≥ 18 bis 74 Jahre alt mit mindestens einem der folgenden Merkmale:

      • ECOG-Leistungsstatus von 2 oder 3;
      • Kardiale Vorgeschichte mit behandlungsbedürftiger Herzinsuffizienz oder Ejektionsfraktion ≤ 50 % oder chronisch stabile Angina pectoris;
      • Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid (DLCO) ≤ 65 % oder Forciertes Ausatmungsvolumen in 1 Sekunde (FEV1) ≤ 65 % oder signifikante Vorgeschichte einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung;
      • Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) ≥ 30 ml/min bis < 50 ml/min oder Kreatininspiegel zwischen der Obergrenze des Normalbereichs (ULN) und 2,5 mg/dl (≤ 250 μmol/l).
      • Leberfunktionsstörung mit Gesamtbilirubin > 1,5 bis ≤ 3 × ULN oder mit Alanin-Aminotransferase (ALT) und/oder Aspartat-Aminotransferase (AST) > 2,5 × ULN bis ≤ 5 × ULN
      • Nicht aktive/kontrollierte vorangegangene neoplastische Erkrankung
      • Jede Komorbidität oder Krankheit eines anderen Patienten, die der Arzt als unvereinbar mit einer intensiven Chemotherapie beurteilt, muss vom Sponsor vor der Aufnahme in die Studie überprüft, dokumentiert und genehmigt werden).

6. Klinische Laborwerte innerhalb der folgenden Parameter (innerhalb von 3 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments wiederholen, wenn die für die Randomisierung verwendeten Laborwerte mehr als 3 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments erhalten wurden):

   • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom oder ≤ 3 × ULN, wenn die Erhöhung auf eine zugrunde liegende Leukämie zurückzuführen ist. Patienten mit Gilbert-Syndrom können mit direktem Bilirubin ≤3 × ULN des direkten Bilirubins aufgenommen werden. Erhöhtes indirektes Bilirubin aufgrund von Posttransfusions-Hämolyse ist zulässig.
   • ALT und AST ≤ 2,5 × ULN oder ≤ 5 × ULN, wenn die Erhöhung auf eine zugrunde liegende Leukämie zurückzuführen ist.
   • Angemessene Nierenfunktion, nachgewiesen durch eine Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min (berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel, (siehe Anhang 5).
   • Albumin >2,7 g/dl.
7. Das Subjekt hat eine Anzahl weißer Blutkörperchen
8. Weibliche Probanden müssen vor dem Screening mindestens 1 Jahr postmenopausal sein (Definition siehe Anhang 12) ODER dauerhaft chirurgisch steril sein (bilaterale Ovarektomie, bilaterale Salpingektomie oder Hysterektomie) ODER Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen zustimmen, 1 hochwirksame Methode zu praktizieren und 1 zusätzliche wirksame (Barriere-)Verhütungsmethode (siehe Anhang 11) gleichzeitig ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis 4 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments (Kondome für Frauen und Männer sollten nicht zusammen verwendet werden), oder sich bereit erklären, wahre Abstinenz zu praktizieren, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Subjekts übereinstimmt. (Periodische Abstinenz [z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, Postovulationsmethoden] Entzug, nur Spermizide und Laktationsamenorrhoe sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden). Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen negative Ergebnisse für den durchgeführten Schwangerschaftstest haben und dürfen nicht stillen und stillen.
9. Männliche Probanden, selbst wenn sie chirurgisch sterilisiert sind (d. h. Status nach Vasektomie), die sexuell aktiv sind, müssen ab Studientag 1 bis mindestens 4 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments zustimmen, während des gesamten Studienbehandlungszeitraums eine wirksame Barriere-Empfängnisverhütung zu praktizieren und bis 4 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments (Kondome für Frauen und Männer sollten nicht zusammen verwendet werden) oder zustimmen, echte Abstinenz zu praktizieren, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Probanden übereinstimmt. (Periodische Abstinenz [z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, Postovulationsmethoden für die Partnerin] Entzug, nur Spermizide und Laktationsamenorrhoe sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.)
10. Der Proband muss freiwillig eine Einverständniserklärung unterzeichnen und datieren, die von einem unabhängigen Ethikausschuss (IEC)/Institutional Review Board (IRB) genehmigt wurde, bevor Screening- oder studienspezifische Verfahren eingeleitet werden, mit dem Verständnis, dass die Einwilligung vom Patienten widerrufen werden kann jederzeit unbeschadet der zukünftigen medizinischen Versorgung.

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Behandlung des myelodysplastischen Síndroms (MDS) oder der chronischen myelomonozytären Leukämie (CMML) oder myeloproliferativen Neoplasmen (MPN) mit Chemotherapie oder anderen antineoplastischen Mitteln, einschließlich HMAs (bis zu 2 Zyklen mit hypomethylierenden Mitteln (HMA) wie Decitabin oder Azacitidin. Eine vorherige Behandlung mit Hydroxyharnstoff und mit Lenalidomid ist zulässig, mit der Ausnahme, dass Lenalidomid nicht innerhalb von 8 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments gegeben werden darf.
2. Das Subjekt hat eine Vorgeschichte MPN mit BCR-ABL1-Translokation und AML mit BCR-ABL1-Translokation.
3. Genetische Diagnostik der akuten Promyelozytenleukämie.

4. Geeignet für eine intensive Chemotherapie und/oder allogene Stammzelltransplantation.

   • Der Grund, warum ein Patient für eine intensive Chemotherapie und/oder allogene Stammzelltransplantation nicht in Frage kommt, wird im Abschnitt Einschlusskriterien beschrieben
   • Der Grund, warum ein Patient für eine intensive Chemotherapie nicht in Frage kommt, muss im elektronischen Fallberichtsformular (eCRF) dokumentiert werden.
5. Patienten mit entweder klinischem Nachweis oder Vorgeschichte einer Beteiligung des Zentralnervensystems durch AML.
6. Diagnose oder Behandlung einer anderen Malignität innerhalb von 1 Jahr vor der Randomisierung oder zuvor mit einer anderen Malignität diagnostiziert und Anzeichen einer Resterkrankung, die die Verabreichung von AZA oder AZA + PEVO beeinträchtigen könnten.
7. Psychologische, soziale oder geografische Faktoren, die den Patienten anderweitig daran hindern, seine Einwilligung nach Aufklärung zu erteilen, das Protokoll zu befolgen, oder möglicherweise die Einhaltung der Studienbehandlung und der Nachsorge behindern.
8. Das Subjekt hat eine Anzahl weißer Blutkörperchen > 50 × 109/l.
9. Kontraindikationen für PEVO oder AZA.
10. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Pevonedistat oder seine Hilfsstoffe.
11. Patientinnen, die beabsichtigen, im Verlauf dieser Studie oder für 4 Monate nach Erhalt ihrer letzten Dosis der Studienmedikation(en) Eizellen (Eizellen) zu spenden.
12. Weibliche Patienten, die sowohl stillen als auch stillen oder einen positiven Serum-Schwangerschaftstest während des Screening-Zeitraums oder einen positiven Urin-Schwangerschaftstest am Tag 1 vor der ersten Dosis des Studienmedikaments haben.
13. Männliche Patienten, die beabsichtigen, im Verlauf dieser Studie oder für 4 Monate nach Erhalt ihrer letzten Dosis der Studienmedikation(en) Samen zu spenden oder ein Kind zu zeugen.

14. Das Subjekt ist bekanntermaßen HIV-positiv (HIV-Tests sind für die Eignungsbewertung nicht erforderlich). Als förderfähig gelten bekanntermaßen HIV-positive Patienten, die die folgenden Kriterien erfüllen:

    • Cluster of Differentiation 4 (CD4) Anzahl > 350 Zellen/mm3
    • Nicht nachweisbare Viruslast
    • Fortgesetzt auf modernen therapeutischen Schemata unter Verwendung von Nicht-Cytochrom P450 (CYP)-interaktiven Wirkstoffen
    • Keine AIDS-definierenden opportunistischen Infektionen in der Vorgeschichte
15. Das Subjekt ist bekanntermaßen positiv für eine Hepatitis-B- oder -C-Infektion, mit Ausnahme von Personen mit einer nicht nachweisbaren Viruslast innerhalb von 3 Monaten (Hepatitis-B- oder -C-Tests sind für die Eignungsbewertung nicht erforderlich).
16. Bekannte Leberzirrhose oder schwere vorbestehende Leberfunktionsstörung.
17. Patienten mit Folgendem werden ausgeschlossen: unkontrollierte interkurrente Erkrankung einschließlich, aber nicht beschränkt auf bekannte kardiopulmonale Erkrankungen, definiert als instabile Angina pectoris, klinisch signifikante Arrhythmie, dekompensierte Herzinsuffizienz (New York Heart Association Klasse III oder IV; siehe Anhang 7) und/oder Myokardinfarkt mit ST-Hebung innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis oder schwere symptomatische pulmonale Hypertonie, die eine pharmakologische Behandlung erfordert, schwere unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmien oder elektrokardiographische Anzeichen einer akuten Ischämie oder Anomalien des aktiven Reizleitungssystems. Beispielsweise wäre ein gut kontrolliertes Vorhofflimmern kein Ausschluss, während ein unkontrolliertes Vorhofflimmern ein Ausschluss wäre. Patienten mit medizinischen Komorbiditäten, die eine Sicherheitsbewertung der Kombination ausschließen, sollten nicht aufgenommen werden.
18. Das Subjekt hat eine chronische Atemwegserkrankung, die kontinuierlichen Sauerstoff erfordert, oder eine signifikante Vorgeschichte von Nieren-, neurologischen, psychiatrischen, endokrinologischen, metabolischen, immunologischen, hepatischen, kardiovaskulären Erkrankungen oder anderen Erkrankungen, die nach Meinung des Prüfarztes seine Teilnahme beeinträchtigen würden diese Studie.
19. Behandlung mit starken Induktoren von Cytochrom P450, Familie 3, Unterfamilie A (CYP3A) (siehe Anhang 8) innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Pevonedistat-Dosis.
20. Patienten mit unkontrollierter Gerinnungsstörung oder Blutgerinnungsstörung.
21. Hoher Blutdruck, der nicht durch Standardbehandlungen kontrolliert werden kann
22. Verlängertes frequenzkorrigiertes QT (QTc)-Intervall ≥ 500 ms, berechnet gemäß den Richtlinien der Institution.
23. Da Infektionen ein häufiges Merkmal von AML sind, dürfen Patienten mit aktiver Infektion aufgenommen werden, sofern die Infektion unter Kontrolle ist und keine Anzeichen einer systemischen Entzündungsreaktion über leichtes Fieber hinausgehen, die den Patienten nach Meinung des Prüfarztes klinisch instabil machen. Patienten mit unkontrollierter Infektion dürfen nicht aufgenommen werden, bis die Infektion behandelt und unter Kontrolle gebracht wurde.
24. Patienten, die ein Prüfpräparat (für beliebige Indikationen) innerhalb von 5 Halbwertszeiten des Wirkstoffs und bis zum Abklingen der Toxizität auf Grad 1 oder weniger erhalten haben; Wenn die Halbwertszeit des Wirkstoffs unbekannt ist, müssen die Patienten 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments warten.
25. Systemische antineoplastische Therapie bei anderen malignen Erkrankungen als myeloischen Neoplasmen innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis eines Studienmedikaments.