Studie srovnávající azacitidin plus pevonedistat versus azacitidin u pacientů s akutní myeloidní leukémií, kteří nejsou vhodní pro standardní chemoterapii (PEVOLAM)

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti muži nebo ženy starší 18 let
2. Morfologická diagnóza akutní myeloidní leukémie (AML) (kritéria WHO 2008)
3. Subjekt musí mít výkonnostní stav (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 až 3 (ECOG 0-2 pro pacienty starší nebo rovné 75 letům).
4. Nově diagnostikovaná AML

5. Pacient musí být považován za nezpůsobilého pro léčbu standardním Ara-C a antracyklinovým indukčním režimem z důvodu věku nebo komorbidit definovaných jedním z následujících:

   1. ≥ 75 let věku

   2. Nebo ≥ 18 až 74 let s alespoň jedním z následujících:

      • Stav výkonu ECOG 2 nebo 3;
      • Srdeční srdeční selhání vyžadující léčbu nebo ejekční frakce ≤ 50 % nebo chronická stabilní angina pectoris v anamnéze;
      • Difuzní kapacita plic pro oxid uhelnatý (DLCO) ≤ 65 % nebo objem nuceného výdechu za 1 sekundu (FEV1) ≤ 65 % nebo významná anamnéza chronické plicní obstrukční nemoci;
      • Rychlost glomerulární filtrace (GFR) ≥ 30 ml/min až < 50 ml/min nebo hladiny kreatininu mezi horní hranicí normálního rozmezí (ULN) a 2,5 mg/dl (≤ 250 μmol/l).
      • Porucha funkce jater s celkovým bilirubinem > 1,5 až ≤ 3 × ULN nebo s alaninaminotransferázou (ALT) a/nebo aspartátaminotransferázou (AST) > 2,5 × ULN až ≤ 5 × ULN
      • Neaktivní/kontrolované předchozí neoplastické onemocnění
      • Jakákoli jiná komorbidita nebo chorobný stav pacienta, které lékař posoudí jako neslučitelné s intenzivní chemoterapií, musí být zkontrolovány, zdokumentovány a schváleny sponzorem před zařazením do studie).

6. Klinické laboratorní hodnoty v rámci následujících parametrů (opakujte během 3 dnů před první dávkou studovaného léčiva, pokud laboratorní hodnoty použité pro randomizaci byly získány více než 3 dny před první dávkou studovaného léčiva):

   • Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN s výjimkou pacientů s Gilbertovým syndromem nebo ≤ 3 × ULN, pokud je zvýšení přisuzováno základní leukémii. Pacienti s Gilbertovým syndromem mohou být zařazeni s přímým bilirubinem ≤3 × ULN přímého bilirubinu. Zvýšený nepřímý bilirubin v důsledku posttransfuzní hemolýzy je povolen.
   • ALT a AST ≤ 2,5 × ULN nebo ≤ 5 × ULN, pokud je zvýšení přisuzováno základní leukémii.
   • Adekvátní renální funkce prokázaná clearance kreatininu ≥ 30 ml/min (vypočteno podle Cockcroft Gaultova vzorce (viz Příloha 5).
   • Albumin >2,7 g/dl.
7. Subjekt má počet bílých krvinek
8. Ženy musí být buď postmenopauzální po dobu alespoň 1 roku před screeningem (definice viz Příloha 12) NEBO trvale chirurgické sterilní (bilaterální ooforektomie, bilaterální salpingektomie nebo hysterektomie) NEBO Ženy v plodném věku (WOCBP) musí souhlasit s praktikováním 1 vysoce účinné metody a 1 další účinnou (bariérovou) metodu antikoncepce (viz příloha 11), a to současně, od podpisu informovaného souhlasu do 4 měsíců po poslední dávce studovaného léku (ženský a mužský kondom by neměly být používány společně), nebo Souhlasíte s praktikováním skutečné abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. (Pravidelná abstinence [např. kalendářní, ovulace, symptotermální, postovulační metody] vysazení, pouze spermicidy a laktační amenorea nejsou přijatelné metody antikoncepce). Ženy ve fertilním věku musí mít negativní výsledky těhotenského testu a nesmí být kojící a kojící.
9. Muži, i když jsou chirurgicky sterilizováni (tj. stav po vasektomii), kteří jsou sexuálně aktivní, musí od 1. dne studie do alespoň 4 měsíců po poslední dávce studovaného léku souhlasit s používáním účinné bariérové ​​antikoncepce po celou dobu trvání studie a do 4 měsíců po poslední dávce studovaného léku (ženské a mužské kondomy by neměly být používány společně), nebo souhlasit s praktikováním skutečné abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. (Pravidelná abstinence [např. kalendářní, ovulace, symptotermální, postovulační metody pro partnerku] vysazení, pouze spermicidy a laktační amenorea nejsou přijatelné metody antikoncepce.)
10. Subjekt musí dobrovolně podepsat a datovat informovaný souhlas schválený nezávislou etickou komisí (IEC) / institucionálním kontrolním výborem (IRB), před zahájením jakéhokoli screeningu nebo postupů specifických pro studii, s tím, že souhlas může pacient odvolat. kdykoli, aniž by tím byla dotčena budoucí lékařská péče.

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí léčba myelodysplastického syndromu (MDS) nebo chronické myelomonocytární leukémie (CMML) nebo myeloproliferativních novotvarů (MPN) chemoterapií nebo jinými antineoplastickými látkami včetně HMA (až 2 cykly hypomethylačních látek (HMA), jako je decitabin nebo azacitidin. Předchozí léčba je povolena hydroxymočovinou a lenalidomidem, kromě toho, že lenalidomid nesmí být podán během 8 týdnů před první dávkou studovaného léku.
2. Subjekt má historii MPN s translokací BCR-ABL1 a AML s translokací BCR-ABL1.
3. Genetická diagnostika akutní promyelocytární leukémie.

4. Vhodné pro intenzivní chemoterapii a/nebo alogenní transplantaci kmenových buněk.

   • Důvod, proč pacient není způsobilý pro intenzivní chemoterapii a/nebo alogenní transplantaci kmenových buněk, je popsán v části kritérií pro zařazení
   • Důvod, proč pacient není způsobilý pro intenzivní chemoterapii, musí být zdokumentován ve formuláři elektronické kazuistiky (eCRF).
5. Pacienti s klinickými známkami nebo anamnézou postižení centrálního nervového systému AML.
6. Diagnostikována nebo léčena pro jinou malignitu během 1 roku před randomizací nebo dříve diagnostikovaná s jinou malignitou a mají jakékoli známky reziduálního onemocnění, které by mohlo ohrozit podávání AZA nebo AZA+PEVO.
7. Psychologické, sociální nebo geografické faktory, které jinak pacientovi brání v poskytnutí informovaného souhlasu, v dodržování protokolu nebo potenciálně brání dodržování studijní léčby a následného sledování.
8. Subjekt má počet bílých krvinek > 50 × 109/l.
9. Kontraindikace pro PEVO nebo AZA.
10. Známá přecitlivělost na pevonedistat nebo jeho pomocné látky.
11. Pacientky, které mají v úmyslu darovat vajíčka (vajíčka) v průběhu této studie nebo po dobu 4 měsíců po obdržení poslední dávky studovaného léku (léků).
12. Pacientky, které kojí i kojí nebo mají pozitivní těhotenský test v séru během období screeningu nebo pozitivní těhotenský test v moči v den 1 před první dávkou studovaného léku.
13. Mužští pacienti, kteří mají v úmyslu darovat sperma nebo zplodit dítě v průběhu této studie nebo po dobu 4 měsíců po obdržení poslední dávky studovaného léku (léků).

14. Je známo, že subjekt je pozitivní na HIV (testování na HIV se pro posouzení způsobilosti nevyžaduje). Známí HIV pozitivní pacienti, kteří splňují následující kritéria, budou považováni za způsobilé:

    • Počet shluků diferenciace 4 (CD4) > 350 buněk/mm3
    • Nedetekovatelná virová nálož
    • Udržováno na moderních terapeutických režimech využívajících necytochrom P450 (CYP)-interaktivní látky
    • Žádná historie oportunních infekcí definujících AIDS
15. Je známo, že subjekt je pozitivní na infekci hepatitidou B nebo C, s výjimkou pacientů s nedetekovatelnou virovou náloží do 3 měsíců (testování na hepatitidu B nebo C není vyžadováno pro posouzení způsobilosti).
16. Známá jaterní cirhóza nebo závažná již existující jaterní porucha.
17. Vyloučeni budou pacienti s následujícími chorobami: nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na známé kardiopulmonální onemocnění definované jako nestabilní angina pectoris, klinicky významná arytmie, městnavé srdeční selhání (třída III nebo IV New York Heart Association; viz Příloha 7) a/nebo Infarkt myokardu s elevací ST během 6 měsíců před první dávkou nebo závažná symptomatická plicní hypertenze vyžadující farmakologickou léčbu, těžké nekontrolované komorové arytmie nebo elektrokardiografický důkaz akutní ischemie nebo abnormality aktivního převodního systému. Například dobře kontrolovaná fibrilace síní by nebyla vyloučením, zatímco nekontrolovaná fibrilace síní by byla vyloučením. Pacienti s lékařskými komorbiditami, které budou bránit hodnocení bezpečnosti kombinace, by neměli být zařazeni.
18. Subjekt má chronické respirační onemocnění, které vyžaduje nepřetržitý přívod kyslíku, nebo významnou anamnézu renálního, neurologického, psychiatrického, endokrinologického, metabolického, imunologického, jaterního, kardiovaskulárního onemocnění, jakýkoli jiný zdravotní stav, který by podle názoru zkoušejícího mohl nepříznivě ovlivnit jeho/její účast na tato studie.
19. Léčba silnými induktory cytochromu P450, rodina 3, podrodina A (CYP3A) (viz Příloha 8) během 14 dnů před první dávkou pevonedistatu.
20. Pacienti s nekontrolovanou koagulopatií nebo poruchou krvácení.
21. Vysoký krevní tlak, který nelze kontrolovat standardní léčbou
22. Prodloužený interval QT (QTc) s korekcí frekvence ≥ 500 ms, vypočtený podle institucionálních směrnic.
23. Vzhledem k tomu, že infekce je běžným rysem AML, je pacientům s aktivní infekcí povoleno zařazení za předpokladu, že infekce je pod kontrolou a žádné známky systémové zánětlivé odpovědi nad rámec nízké horečky, která podle názoru zkoušejícího činí pacienta klinicky nestabilním. Pacienti s nekontrolovanou infekcí nesmí být zařazeni, dokud není infekce léčena a není pod kontrolou.
24. Pacienti, kteří dostali zkoumanou látku (pro jakoukoli indikaci) během 5 poločasů této látky a dokud toxicita z toho nevymizela na stupeň 1 nebo nižší; pokud poločas léčiva není znám, pacienti musí počkat 4 týdny před první dávkou hodnocené léčby.
25. Systémová antineoplastická léčba maligních stavů jiných než myeloidní novotvary během 14 dnů před první dávkou jakéhokoli studovaného léku.