Étude du régorafénib et du sildénafil pour les tumeurs solides avancées

Critère d'intégration:

• Tumeur solide avancée qui a progressé pendant ou après un traitement avec des thérapies approuvées ou pour laquelle il n'existe pas de thérapie efficace standard disponible

• Remarque : les patients atteints de tumeurs solides pour lesquels le régorafénib serait considéré comme un traitement standard sont éligibles tant que le régorafénib n'a pas été administré auparavant

  • Maladie mesurable ou évaluable par RECIST v1.1
  • Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >= 1500/mm^3
  • Plaquettes >= 100 000/mm^3
  • Hémoglobine > 9 g/dL (non transfusé)
  • Créatinine =< 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) pour le laboratoire ou clairance de la créatinine calculée ou réelle >= 60 mL/min
  • Protéinurie =< grade 1 (c.-à-d. =< 1+ [30 mg/dL] en utilisant un échantillon d'urine aléatoire ou < 1,0 g en utilisant un échantillon de 24 heures)
• Remarque : si l'échantillon d'urine indique une protéinurie de grade > 2 (c'est-à-dire 2+ [100 mg/dL]), un échantillon d'urine de 24 heures doit être prélevé et testé ; la protéine urinaire dans l'échantillon de 24 heures doit être < 1,0 g/24 heures • Bilirubine totale = < 1,5 x LSN pour le laboratoire

• Exception : si un patient a documenté le syndrome de Gilbert et que la bilirubine totale est > 1,5 x LSN, les besoins en bilirubine totale peuvent être supprimés à condition que la bilirubine directe soit dans les limites normales (WNL) pour le laboratoire

  • Aspartate aminotransférase (AST) =< 2,5 x LSN pour le laboratoire
  • Alanine aminotransférase (ALT) =< 2,5 x LSN pour le laboratoire
  • Phosphatase alcaline =< 2,5 x LSN pour le laboratoire (=< 5 x LSN pour les patients atteints d'un cancer impliquant le foie et/ou les os)
  • Toxicités non hématologiques des traitements anticancéreux antérieurs résolus à =< grade 1
  • Le rapport normalisé international (INR) est =< 1,5
  • Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) =< 1,5 x LSN pour le laboratoire
  • La fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) évaluée par échocardiogramme dans les 3 mois précédant le début du traitement à l'étude indique une FEVG >= 50 %
  • Une femme en âge de procréer (WCBP), définie comme une femme âgée de moins de 60 ans et n'ayant pas subi d'hystérectomie, doit avoir un test de grossesse sérique documenté négatif dans les 7 jours précédant le début du traitement à l'étude
  • Un WCBP et un patient de sexe masculin avec un partenaire qui est un WCBP doivent accepter d'utiliser une méthode médicalement acceptée pour prévenir la grossesse pendant la durée du traitement à l'étude et pendant 2 mois après la fin du traitement à l'étude
  • Capacité à comprendre et volonté de signer le formulaire de consentement rédigé en anglais
• Remarque : le formulaire de consentement doit être signé avant la conduite de toute procédure spécifique à l'essai

Critère d'exclusion:

• Métastases méningées ou métastases cérébrales symptomatiques ou non traitées (les patients présentant des métastases méningées ne sont pas éligibles même s'ils sont stables après le traitement) ; notez également que l'imagerie cérébrale est requise dans les 8 semaines précédant le début du traitement à l'étude
• Tout agent expérimental dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude
• Traitement antérieur par le régorafénib
• Si le sorafénib a déjà été administré, intolérance au sorafénib
• Incapacité à avaler des médicaments
• Affection ou obstruction connue ou suspectée de malabsorption

• Contre-indications au sildénafil, notamment :

  • Rétinite pigmentaire connue
  • Antécédents de priapisme lié aux inhibiteurs de la PDE5 (p. ex., sildénafil, vardénafil, tadalafil)
  • Présence de troubles hématologiques non malins, tels que la drépanocytose, qui peuvent augmenter le risque de priapisme

• Contre-indication aux agents anti-angiogéniques, notamment :

  • Plaie grave ne cicatrisant pas, ulcère non cicatrisant ou fracture osseuse
  • Intervention chirurgicale majeure ou blessure traumatique importante dans les 4 semaines précédant le début du traitement de l'étude
  • Hémorragie pulmonaire/événement hémorragique > grade 2 dans les 12 semaines précédant le début du traitement à l'étude
  • Tout autre événement hémorragique/hémorragique > grade 3 dans les 12 semaines précédant le début du traitement de l'étude
• Antécédents d'allogreffe d'organe, y compris greffe de cornée

• Tout antécédent documenté d'événements thrombotiques, emboliques, veineux ou artériels, tels qu'un accident vasculaire cérébral, un accident ischémique transitoire, une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude

  * Remarque : les patients présentant un thrombus associé à une tumeur des vaisseaux localement impliqués ne doivent pas être exclus de la participation à l'étude

• Preuve de diathèse hémorragique ou de coagulopathie
• Pression artérielle systolique au repos (TA) < 100 mmHg
• Hypertension définie comme une TA systolique >= 140 mmHg ou une TA diastolique >= 90 mmHg malgré une prise en charge médicale optimale

• Maladie cardiaque active ou cliniquement significative, y compris l'un des éléments suivants :

  • Angor instable (par exemple, symptômes angineux au repos) ou apparition d'un angor dans les 3 mois précédant le début du traitement de l'étude
  • Infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude
  • Arythmies cardiaques nécessitant un traitement anti-arythmique autre que les bêta-bloquants
  • Insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA)
• Trouble convulsif nécessitant des médicaments
• Infection non maîtrisée grave (c.-à-d. >= grade 3)

• Séropositivité connue pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)

  * Remarque : le test de dépistage du VIH n'est pas obligatoire

• Infection chronique ou active par l'hépatite B ou C nécessitant un traitement par antiviral
• Épanchement pleural ou ascite provoquant une insuffisance respiratoire (c'est-à-dire >= dyspnée de grade 2)
• Phéochromocytome non traité ou métastatique

• Traitement continu prévu avec d'autres médicaments susceptibles d'avoir des interactions indésirables avec l'un des médicaments inclus dans le traitement à l'étude, par exemple :

  • Alpha 1-bloquants
  • Vasodilatateurs, tels que les nitrates
  • Autres inhibiteurs de la PDE5, par exemple, vardénafil, tadalafil
  • Anticoagulation thérapeutique avec des antagonistes de la vitamine K (p. ex., warfarine), des héparines et des héparinoïdes ou des inhibiteurs directs de la thrombine (DTI) ** Remarque : une anticoagulation prophylactique à faible dose pour maintenir les dispositifs d'accès vasculaire ou une faible dose quotidienne d'aspirine pour la santé cardiaque est autorisée

  • Immunosuppresseurs tels que tacrolimus, léflunomide ou tofacitinib, roflumilast, pimécrolimus

    ** Remarque : l'administration de stéroïdes dans le cadre de la gestion des symptômes ou à d'autres fins de soins de soutien est autorisée

  • STRONG cytochrome P450, famille 3, sous-famille A, polypeptide 4 (CYP3A4) inhibiteurs et/ou STRONG CYP3A4 inducteurs ** Remarque : si de tels médicaments ont été utilisés, les patients doivent avoir arrêté ces agents >= 2 semaines avant le début du traitement de l'étude
• Grossesse ou allaitement
• Condition médicale, psychologique ou sociale qui, de l'avis de l'investigateur, peut augmenter le risque du patient ou limiter l'adhésion du patient aux exigences de l'étude