DS-6157a chez les participants atteints d'une tumeur stromale gastro-intestinale avancée (GIST)

Critère d'intégration:

• Consentement éclairé écrit
• Avoir au moins 20 ans au Japon ou 18 ans dans d'autres pays au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé (ICF), conformément aux exigences réglementaires locales
• Score de statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
• A histopathologiquement documenté GIST non résécable et/ou métastatique répondant aux critères ci-dessous :

• Escalade de dose (Partie 1) : les participants doivent répondre à l'un des critères suivants :

  1. (Pour les sites américains uniquement) Participants atteints de GIST qui ont progressé ou sont intolérants à l'imatinib (IM) et au moins un traitement post-IM ou qui ne sont pas candidats au traitement standard de soins post-IM
  2. (Pour les sites japonais uniquement) Participants atteints de GIST qui ont reçu tous les traitements standard de soins existants ou qui ne sont pas candidats à un ou plusieurs traitements standard de soins post-IM disponibles
  3. Participants atteints de GIST qui ne sont pas candidats à un traitement chirurgical IM ou à visée curative (c'est-à-dire des participants sans activation de KIT ou de mutations du récepteur alpha du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGFRa), avec des mutations PDGFRa D842V, ou qui sont KIT négatifs par des résultats locaux)
• Extension de dose (Partie 2) Cohorte 1 : participants atteints de GIST qui ont progressé ou sont intolérants à l'IM et au moins un traitement post-IM
• Extension de dose (Partie 2) Cohorte 2 : Participants avec GIST qui ont progressé sous IM et n'avaient pas reçu de traitement post-IM (2e ligne)
• Consentement à fournir des échantillons de tissus de biopsie tumorale frais avant et pendant le traitement DS-6157a pour la mesure des niveaux de GPR20 par immunohistochimie et d'autres biomarqueurs
• A une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 % par échocardiogramme (ECHO) ou analyse d'acquisition multi-fenêtres (MUGA) dans les 28 jours précédant le traitement de l'étude
• A au moins 1 lésion mesurable basée sur la version RECIST 1.1 telle qu'évaluée par l'investigateur

• A une fonction organique adéquate dans les 7 jours précédant le début du traitement à l'étude, définie comme :

  1. Numération plaquettaire ≥100 000/mm^3
  2. Hémoglobine ≥8,5 g/dL
  3. Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 500/mm^3
  4. Clairance de la créatinine ≥50 mL/min
  5. Aspartate aminotransférase ≤3 × limite supérieure de la normale (LSN) (si des métastases hépatiques sont présentes, ≤5 × LSN)
  6. Alanine aminotransférase ≤ 3 × LSN (si des métastases hépatiques sont présentes, ≤ 5 × LSN)
  7. Bilirubine totale ≤1,5 ​​× LSN ou ≤3,0 × LSN pour les participants ayant des antécédents documentés de syndrome de Gilbert

• A une période de sevrage de traitement adéquate avant le début du traitement à l'étude, définie comme :

  1. Chirurgie majeure : ≥4 semaines (ou 2 semaines pour les chirurgies mineures)
  2. Radiothérapie : ≥3 semaines (ou 2 semaines pour la radiothérapie palliative excluant la radiothérapie pelvienne)

  3. Traitement anticancéreux systémique (sauf anti-androgène pour le cancer de la prostate et bisphosphonate, dénosumab ou acétate de médroxyprogestérone pour les métastases osseuses) :

     • Chimiothérapie cytotoxique : ≥ 3 semaines ou 5 fois la demi-vie d'élimination terminale (t½) de l'agent chimiothérapeutique, selon la plus courte
     • Traitement par anticorps et anticorps-conjugués : ≥ 3 semaines ou 5 fois la t½, selon la période la plus longue
     • Antécédents d'inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK) : période de sevrage de 2 à 21 jours selon l'ITK
     • Immunothérapie : ≥4 semaines.
• Les participants masculins avec des partenaires féminines en âge de procréer et les participantes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une forme de contraception hautement efficace, ou éviter les rapports sexuels pendant et à la fin de l'étude et pendant au moins 4 mois (pour les hommes) et pendant au moins moins 7 mois (pour les femmes) après la dernière dose du médicament à l'étude.

Critère d'exclusion:

• Antécédents d'une allogreffe de moelle osseuse ou d'organe solide dans les 3 mois précédant le début du traitement à l'étude
• Le traitement concomitant avec tout médicament classé comme présentant un risque connu de torsades de pointes doit être évité du début du traitement à l'étude jusqu'à la fin du cycle 3.
• Administration prophylactique de facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF), de filgrastim, de pegfilgrastim, d'érythropoïétine, ou la transfusion de sang, de globules rouges ou de plaquettes dans les 14 jours précédant le début du traitement et pendant le cycle 1. Traitement chronique par l'érythropoïétine à dose stable qui a commencé au moins 14 jours avant la première dose de DS-6157a peut continuer.
• A des toxicités non résolues d'un traitement anticancéreux antérieur, définies comme des toxicités (autres que l'alopécie) non encore résolues selon les critères de terminologie communs du National Cancer Institute pour les événements indésirables version 5.0, grade ≤1. Les participants présentant des toxicités chroniques de grade 2 peuvent être éligibles.
• A une compression de la moelle épinière ou des métastases du système nerveux central (SNC) cliniquement actives (y compris des métastases cérébrales), définies comme non traitées et symptomatiques, ou nécessitant un traitement avec des stéroïdes ou des anticonvulsivants pour contrôler les symptômes associés
• A une hypersensibilité connue aux substances médicamenteuses ou aux ingrédients inactifs du produit pharmaceutique
• A une malignité antérieure ou concomitante dont l'histoire naturelle ou le traitement a le potentiel d'interférer avec l'innocuité, l'efficacité ou toute autre évaluation du régime expérimental
• A des antécédents documentés d'infarctus du myocarde ou d'angor instable dans les 6 mois précédant le traitement à l'étude
• A des antécédents médicaux d'insuffisance cardiaque congestive symptomatique (classes II-IV de la New York Heart Association) ou d'arythmie cardiaque grave nécessitant un traitement
• A un QT corrigé par la formule de Fridericia (QTcF), de > 470 ms basé sur la moyenne de l'électrocardiogramme (ECG) à 12 dérivations en triple par lecture locale
• A des antécédents documentés de maladie pulmonaire interstitielle (MPI)/pneumonie nécessitant des corticostéroïdes, présente une MPI/pneumonie en cours ou une suspicion de MPI/pneumonie ne peut être exclue par imagerie lors du dépistage
• Présente une atteinte pulmonaire cliniquement significative ou un besoin d'oxygène supplémentaire
• A une maladie cornéenne cliniquement significative
• A une infection non contrôlée nécessitant des antibiotiques IV, des antiviraux ou des antifongiques
• A une infection active par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) telle que déterminée par la charge virale plasmatique de l'ARN du VIH.
• Présente des signes d'infection active par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC), comme en témoigne la charge virale détectable (VHB-ADN ou VHC-ARN, respectivement)
• Est une mère qui allaite (les femmes qui sont prêtes à interrompre temporairement l'allaitement seront également exclues), ou enceinte comme confirmé par des tests de grossesse effectués dans les 7 jours avant le traitement à l'étude
• Femmes qui envisagent de devenir enceintes pendant l'étude et pendant au moins 7 mois après la dernière administration du traitement à l'étude
• Hommes qui prévoient de concevoir un enfant pendant l'étude et pendant au moins 4 mois après la dernière administration du traitement à l'étude
• Toute preuve de maladies systémiques graves ou non contrôlées, y compris l'hypertension non contrôlée, le diabète sucré non contrôlé, les diathèses hémorragiques actives, la toxicomanie ou toute autre condition médicale qui augmenterait le risque de toxicité ou interférerait avec la participation du participant ou l'évaluation de l'étude clinique