Essai randomisé de phase II d'un inhibiteur de PD-1 INCMGA00012 comme thérapie de consolidation après une chimioradiothérapie concomitante définitive (RHAPSODY) (RHAPSODY)

Critère d'intégration:

1. Être disposé et capable de fournir un consentement éclairé écrit pour l'essai.
2. Avoir ≥ 19 ans au jour de la signature du consentement éclairé.
3. Avoir un statut de performance ECOG 0-2 (Annexe 1).
4. Avoir un carcinome épidermoïde de l'œsophage histologiquement prouvé (ESCC).
5. Avoir démontré cT1b N1-3 M0 ou T2-4b N0-3 M0 (8e système de stadification AJCC) avant la chimioradiothérapie définitive (Annexe 2).
6. Avoir terminé une chimioradiothérapie concomitante définitive pour le cancer de l'œsophage en raison d'un état de maladie non résécable (tel que le cancer de l'œsophage cervical et T4b), d'un état médicalement inopérable ou du refus du patient de subir une intervention chirurgicale.
7. Avoir reçu une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine ou taxane plus platine (y compris, mais sans s'y limiter, fluorouracile plus cisplatine, capécitabine plus cisplatine et paclitaxel plus carboplatine selon les normes de soins de l'institut) en même temps que la radiothérapie. Un ou deux cycles de chimiothérapie d'induction avant la chimioradiothérapie sont autorisés, mais la chimiothérapie après une chimioradiothérapie concomitante n'est pas autorisée.
8. Avoir reçu une dose totale de rayonnement d'au moins 50 Gy dans le cadre d'une chimioradiothérapie concomitante.
9. N'ont pas progressé après une chimioradiothérapie définitive évaluée par un scanner 18F-FDG-PET (ou PET-CT), une œsophagogastroduodénoscopie (EGD) et un scanner thoracique. La réponse clinique doit être évaluée dans les 4 à 8 semaines suivant la fin de la chimioradiothérapie définitive et dans les 3 semaines avant la randomisation.
10. Disposer de tissu tumoral de prétraitement pour les analyses de biomarqueurs. Soit 1 bloc de tissu tumoral inclus dans la paraffine fixée au formol (FFPE) ou 20 lames de tissu tumoral non colorées doivent être soumises pour l'évaluation des biomarqueurs. Une biopsie post-chimioradiothérapie doit être effectuée si elle est techniquement faisable et n'est pas associée à un risque clinique inacceptable, et en cas de cancer résiduel pathologique, le tissu tumoral pour les analyses de biomarqueurs doit être soumis (soit 1 bloc de tissu tumoral FFPE, soit 20 lames de tissu tumoral non colorées ).

11. Avoir des fonctions d'organes majeurs adéquates, comme en témoignent les résultats de laboratoire suivants obtenus dans les 14 jours précédant la randomisation (ces critères de laboratoire doivent également être remplis dans les 7 jours avant le début du médicament à l'étude):

    • Fonction adéquate de la moelle osseuse telle que définie par un nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 000/mm3 et un nombre de plaquettes ≥ 75 000/mm3 sans recevoir de facteurs de croissance ni de transfusion sanguine dans les 7 jours précédant les tests de laboratoire.
    • Fonction rénale adéquate avec créatinine sérique ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) ou clairance de la créatinine ≥ 50 ml/minute par calcul à l'aide de la formule de Cockcroft-Gault (annexe 3) ou mesure à l'aide d'une méthode préférée selon la norme de soins de l'institut.
    • Fonction hépatique adéquate avec alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 x LSN, et bilirubine totale sérique ≤ 1,5 x LSN sauf pour les sujets atteints du syndrome de Gilbert (hyperbilirubinémie persistante ou récurrente principalement non conjuguée en l'absence d'hémolyse ou de pathologie) qui peuvent être inscrits malgré un taux de bilirubine totale > 1,5 x LSN.
12. Les sujets féminins en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 14 jours précédant la randomisation. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.
13. Les femmes en âge de procréer randomisées dans le bras INCMGA00012 doivent être disposées à utiliser une méthode de contraception adéquate pendant toute la durée du traitement à l'étude et 90 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.
14. Les sujets masculins non stériles randomisés dans le bras INCMGA00012 et qui ont des partenaires sexuels féminins en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate pendant la durée du traitement à l'étude et 90 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.

Critère d'exclusion:

1. A démontré une progression de la maladie pendant ou après la fin de la chimioradiothérapie définitive pour l'ESCC localement avancé.
2. A reçu une chimiothérapie ou une chimioradiothérapie séquentielle après la fin de la chimioradiothérapie concomitante pour l'ESCC localement avancé.
3. A reçu une immunothérapie ou un médicament expérimental dans les 4 semaines précédant la randomisation.
4. A déjà reçu un traitement avec un agent anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2.
5. Toute chimiothérapie, immunothérapie, thérapie biologique ou hormonale, agent expérimental ou traitement local (à l'exception de l'insertion d'un stent ou de l'entérostomie d'alimentation à des fins palliatives) pour le traitement du cancer.
6. Toute toxicité non résolue de grade CTCAE ≥ 2 d'un traitement antérieur, à l'exception de l'alopécie, de la fatigue et de la neuropathie.
7. A subi une intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant l'entrée dans l'étude.
8. A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique dans les 2 ans précédant l'entrée dans l'étude (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou l'insuffisance hypophysaire) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique et est autorisée.
9. Maladie intestinale inflammatoire active ou antérieurement documentée (par exemple, maladie de Crohn, colite ulcéreuse)
10. - A un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique chronique (> 10 mg/jour de prednisolone ou équivalents) ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 14 jours précédant l'entrée dans l'étude. Remarque : L'utilisation de corticostéroïdes topiques, oculaires, intra-articulaires, intranasaux et par inhalation (avec une absorption systémique minimale) est autorisée. Une brève cure de corticostéroïdes pour la prophylaxie (par exemple, allergie aux colorants de contraste) ou pour le traitement d'affections non auto-immunes (par exemple, réaction d'hypersensibilité de type retardé causée par un allergène de contact) est autorisée.
11. A des antécédents de greffe d'organe, y compris d'allogreffe de cellules souches.
12. A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours précédant l'entrée dans l'étude. Des exemples de vaccins vivants comprennent, mais sans s'y limiter, les vaccins suivants : rougeole, oreillons, rubéole, varicelle/zona (varicelle), fièvre jaune, rage, bacille de Calmette-Guérin (BCG) et vaccin contre la typhoïde. Les vaccins contre la grippe saisonnière pour injection sont généralement des vaccins à virus tué et sont autorisés ; cependant, les vaccins intranasaux contre la grippe (par exemple, FluMist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.
13. A une infection active nécessitant un traitement systémique.
14. A des antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).

15. A une infection active par le VHB (AgHBs ou ADN du VHB détectable) ou par le VHC (ARN du VHC détectable) :

    o Pour le sujet recevant des agents antiviraux pour le VHB lors du dépistage, si le sujet a été traité pendant > 2 semaines et que l'ADN du VHB est

16. A des antécédents connus ou des signes de maladie pulmonaire interstitielle, de pneumonite non infectieuse ou de fibrose pulmonaire diagnostiquée sur la base de résultats d'imagerie ou cliniques. Remarque : Les sujets atteints de pneumopathie radique peuvent être inscrits si la pneumonie radique a été confirmée comme stable (au-delà de la phase aiguë) et qu'il est peu probable qu'elle se reproduise.
17. A des antécédents d'une autre tumeur maligne primaire nécessitant un traitement actif au cours des 3 années précédentes, à l'exception d'un cancer de la peau basocellulaire ou épidermoïde correctement traité, d'un cancer superficiel de la vessie ou d'un carcinome in situ (par exemple, du col de l'utérus, du sein, de la prostate).
18. A des conditions médicales ou psychiatriques qui compromettent la capacité du sujet à donner son consentement éclairé ou à terminer le protocole ou des antécédents de non-conformité.
19. Présente une déficience cardiovasculaire importante dans les 6 mois précédant l'entrée dans l'étude, comme des antécédents d'insuffisance cardiaque congestive répondant à la classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA), un angor instable, un infarctus du myocarde, un accident vasculaire cérébral ou une arythmie cardiaque associée à une instabilité hémodynamique.
20. A des antécédents d'hypersensibilité sévère aux produits d'anticorps.
21. A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'essai, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'essai, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet à participer, de l'avis de l'investigateur traitant.
22. Est une femme enceinte ou qui allaite.