Ensaio randomizado de fase II de um inibidor de PD-1 INCMGA00012 como terapia de consolidação após quimiorradioterapia concomitante definitiva (RHAPSODY)

Critério de inclusão:

1. Estar disposto e ser capaz de fornecer consentimento informado por escrito para o estudo.
2. Ter ≥19 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado.
3. Ter status de desempenho ECOG 0-2 (Apêndice 1).
4. Ter carcinoma de células escamosas (CEC) de esôfago comprovado histologicamente.
5. Demonstrou cT1b N1-3 M0 ou T2-4b N0-3 M0 (8º sistema de estadiamento AJCC) antes da quimiorradioterapia definitiva (Apêndice 2).
6. Ter completado quimiorradioterapia concomitante definitiva para câncer de esôfago devido a status de doença irressecável (como câncer de esôfago cervical e T4b), status clinicamente inoperável ou recusa do paciente em se submeter à cirurgia.
7. Recebeu fluoropirimidina ou taxano mais quimioterapia de platina (incluindo, mas não limitado a fluorouracil mais cisplatina, capecitabina mais cisplatina e paclitaxel mais carboplatina de acordo com os regimes de tratamento padrão do instituto) simultaneamente com radioterapia. Um ou dois ciclos de quimioterapia de indução antes da quimiorradioterapia são permitidos, mas a quimioterapia após quimiorradioterapia concomitante não é permitida.
8. Ter recebido uma dose total de radiação de pelo menos 50 Gy como parte da quimiorradioterapia concomitante.
9. Não progrediram após quimiorradioterapia definitiva avaliada por 18F-FDG-PET (ou PET-CT), esofagogastroduodenoscopia (EGD) e TC de tórax. A resposta clínica deve ser avaliada dentro de 4 a 8 semanas após a conclusão da quimiorradioterapia definitiva e dentro de 3 semanas antes da randomização.
10. Tenha disponível tecido tumoral pré-tratamento para análises de biomarcadores. Um bloco de tecido tumoral fixado em formalina e embebido em parafina (FFPE) ou 20 lâminas de tecido tumoral não corado devem ser enviados para avaliação de biomarcador. A biópsia pós-quimiorradiação deve ser realizada se for tecnicamente viável e não estiver associada a risco clínico inaceitável e, em caso de câncer residual patológico, o tecido tumoral para análises de biomarcadores deve ser submetido (1 bloco de tecido tumoral FFPE ou 20 lâminas de tecido tumoral não coradas ).

11. Ter funções adequadas de órgãos principais, conforme demonstrado pelos seguintes resultados laboratoriais obtidos em 14 dias antes da randomização (esses critérios de laboratório também devem ser atendidos em até 7 dias antes do início do medicamento do estudo):

    • Função adequada da medula óssea definida por contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1.000/mm3 e contagem de plaquetas ≥ 75.000/mm3 sem receber fatores de crescimento ou transfusão de sangue dentro de 7 dias antes do teste laboratorial.
    • Função renal adequada com creatinina sérica ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN) ou depuração de creatinina ≥50 mL/minuto por cálculo usando a fórmula de Cockcroft-Gault (Apêndice 3) ou medição usando um método preferencial de acordo com o padrão de atendimento do instituto.
    • Função hepática adequada com alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 x LSN e bilirrubina total sérica ≤ 1,5 x LSN, exceto em indivíduos com síndrome de Gilbert (hiperbilirrubinemia persistente ou recorrente que é predominantemente não conjugada na ausência de hemólise ou patologia) que podem ser inscritos apesar de um nível de bilirrubina total > 1,5 x LSN.
12. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo dentro de 14 dias antes da randomização. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.
13. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar randomizados para o braço INCMGA00012 devem estar dispostos a usar um método contraceptivo adequado durante o tratamento do estudo e 90 dias após a última dose do tratamento do estudo.
14. Indivíduos masculinos não estéreis randomizados para o braço INCMGA00012 e que têm parceira(s) sexual(is) feminina(s) com potencial para engravidar devem concordar em usar um método contraceptivo adequado durante o tratamento do estudo e 90 dias após a última dose do tratamento do estudo.

Critério de exclusão:

1. Demonstrou progressão da doença durante ou após a conclusão da quimiorradioterapia definitiva para ESCC localmente avançado.
2. Recebeu quimioterapia sequencial ou quimiorradioterapia após a conclusão da quimiorradioterapia concomitante para ESCC localmente avançado.
3. Recebeu qualquer imunoterapia ou medicamento experimental dentro de 4 semanas antes da randomização.
4. Recebeu terapia anterior com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2.
5. Qualquer quimioterapia concomitante, imunoterapia, terapia biológica ou hormonal, agente experimental ou tratamento local (exceto para inserção de stent ou enterostomia alimentar para fins paliativos) para tratamento de câncer.
6. Quaisquer toxicidades não resolvidas grau CTCAE ≥2 de terapia anterior, com exceção de alopecia, fadiga e neuropatia.
7. Foi submetido a uma grande cirurgia dentro de 4 semanas antes da entrada no estudo.
8. Tem uma doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos 2 anos anteriores à entrada no estudo (ou seja, com o uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou insuficiência hipofisária) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico e é permitida.
9. Doença inflamatória intestinal ativa ou previamente documentada (por exemplo, doença de Crohn, colite ulcerosa)
10. Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia crônica com esteroides sistêmicos (>10 mg/dia de prednisolona ou equivalentes) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora nos 14 dias anteriores à entrada no estudo. Nota: É permitido o uso de corticosteroides tópicos, oculares, intra-articulares, intranasais e inalatórios (com absorção sistêmica mínima). É permitido um breve curso de corticosteróides para profilaxia (por exemplo, alergia a corantes de contraste) ou para tratamento de condições não autoimunes (por exemplo, reação de hipersensibilidade do tipo retardada causada por alérgeno de contato).
11. Tem histórico de transplante de órgãos, incluindo aloenxerto de células-tronco.
12. Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias antes da entrada no estudo. Exemplos de vacinas vivas incluem, entre outras, as seguintes: sarampo, caxumba, rubéola, varicela/zoster (catapora), febre amarela, raiva, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vacina contra febre tifóide. Vacinas contra influenza sazonal para injeção são geralmente vacinas de vírus mortos e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, FluMist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.
13. Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica.
14. Tem história conhecida de infecção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV).

15. Tem HBV ativo (HBsAg detectável ou HBV DNA) ou infecção HCV (detectável HCV RNA):

    o Para o indivíduo recebendo agentes antivirais para HBV na triagem, se o indivíduo foi tratado por > 2 semanas e o DNA do HBV é

16. Tem história conhecida ou qualquer evidência de doença pulmonar intersticial, pneumonite não infecciosa ou fibrose pulmonar diagnosticada com base em exames de imagem ou achados clínicos. Nota: Indivíduos com pneumonite por radiação podem ser inscritos se a pneumonite por radiação for confirmada como estável (além da fase aguda) e for improvável que haja recorrência.
17. Tem história de outra malignidade primária que requer tratamento ativo nos últimos 3 anos, exceto para câncer de pele de células basais ou escamosas tratado adequadamente, câncer de bexiga superficial ou carcinoma in situ (por exemplo, de colo do útero, mama, próstata).
18. Tem condições médicas ou psiquiátricas que comprometem a capacidade do sujeito de dar consentimento informado ou de concluir o protocolo ou um histórico de não adesão.
19. Tem comprometimento cardiovascular significativo dentro de 6 meses antes da entrada no estudo, como histórico de insuficiência cardíaca congestiva que atende à classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA), angina instável, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral ou arritmia cardíaca associada à instabilidade hemodinâmica.
20. Tem um histórico de hipersensibilidade grave a produtos de anticorpos.
21. Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
22. É uma mulher grávida ou amamentando.