Ensayo aleatorizado de fase II de un inhibidor de PD-1 INCMGA00012 como terapia de consolidación después de quimiorradioterapia concurrente definitiva (RHAPSODY) (RHAPSODY)

Criterios de inclusión:

1. Estar dispuesto y ser capaz de dar su consentimiento informado por escrito para el ensayo.
2. Ser mayor de 19 años el día de la firma del consentimiento informado.
3. Tener estado funcional ECOG 0-2 (Apéndice 1).
4. Tener carcinoma de células escamosas de esófago (ESCC) comprobado histológicamente.
5. Haber demostrado cT1b N1-3 M0 o T2-4b N0-3 M0 (8º sistema de estadificación AJCC) antes de la quimiorradioterapia definitiva (Apéndice 2).
6. Haber completado la quimiorradioterapia concurrente definitiva para el cáncer de esófago debido a un estado de enfermedad irresecable (como cáncer de esófago cervical y T4b), estado médicamente inoperable o rechazo del paciente a someterse a una cirugía.
7. Haber recibido quimioterapia con fluoropirimidina o taxano más platino (incluidos, entre otros, fluorouracilo más cisplatino, capecitabina más cisplatino y paclitaxel más carboplatino de acuerdo con los regímenes de atención estándar del instituto) junto con radioterapia. Se permite uno o dos ciclos de quimioterapia de inducción antes de la quimiorradioterapia, pero no se permite la quimioterapia después de la quimiorradioterapia concurrente.
8. Haber recibido una dosis total de radiación de al menos 50 Gy como parte de la quimiorradioterapia concurrente.
9. No han progresado después de la quimiorradioterapia definitiva evaluada mediante exploración con 18F-FDG-PET (o PET-CT), esofagogastroduodenoscopia (EGD) y TC de tórax. La respuesta clínica debe evaluarse dentro de las 4 a 8 semanas posteriores a la finalización de la quimiorradioterapia definitiva y dentro de las 3 semanas anteriores a la aleatorización.
10. Disponer de tejido tumoral pretratamiento para análisis de biomarcadores. Se debe enviar 1 bloque de tejido tumoral fijado en formalina e incrustado en parafina (FFPE) o 20 portaobjetos de tejido tumoral sin teñir para la evaluación de biomarcadores. Se debe realizar una biopsia posterior a la quimiorradiación si es técnicamente factible y no está asociada con un riesgo clínico inaceptable, y en caso de cáncer patológico residual, se debe enviar tejido tumoral para análisis de biomarcadores (1 bloque de tejido tumoral FFPE o 20 portaobjetos de tejido tumoral sin teñir). ).

11. Tener funciones adecuadas de los órganos principales, como lo demuestran los siguientes resultados de laboratorio obtenidos dentro de los 14 días anteriores a la aleatorización (estos criterios de laboratorio también deben cumplirse dentro de los 7 días anteriores al inicio del fármaco del estudio):

    • Función adecuada de la médula ósea definida por el recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1000/mm3 y el recuento de plaquetas ≥ 75 000/mm3 sin recibir factores de crecimiento o transfusión de sangre dentro de los 7 días anteriores a las pruebas de laboratorio.
    • Función renal adecuada con creatinina sérica ≤ 1,5 x límite superior normal (LSN) o aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/minuto mediante cálculo mediante la fórmula de Cockcroft-Gault (Apéndice 3) o medición mediante un método preferido según el estándar de atención del instituto.
    • Función hepática adecuada con alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 x ULN, y bilirrubina sérica total ≤ 1,5 x ULN excepto en sujetos con síndrome de Gilbert (hiperbilirrubinemia persistente o recurrente que es predominantemente no conjugada en ausencia de hemólisis o insuficiencia hepática). patología) que pueden ser inscritos a pesar de un nivel de bilirrubina total > 1,5 x LSN.
12. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de los 14 días anteriores a la aleatorización. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
13. Las mujeres en edad fértil aleatorizadas al brazo INCMGA00012 deben estar dispuestas a utilizar un método anticonceptivo adecuado durante la duración del tratamiento del estudio y 90 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
14. Los sujetos masculinos no estériles aleatorizados al brazo INCMGA00012 y que tienen parejas sexuales femeninas en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado durante la duración del tratamiento del estudio y 90 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Ha demostrado progresión de la enfermedad durante o después de completar la quimiorradioterapia definitiva para ESCC localmente avanzado.
2. Ha recibido quimioterapia secuencial o quimiorradioterapia después de completar la quimiorradioterapia concurrente para ESCC localmente avanzado.
3. Ha recibido cualquier inmunoterapia o fármaco en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la aleatorización.
4. Ha recibido terapia previa con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2.
5. Cualquier quimioterapia, inmunoterapia, terapia biológica u hormonal, agente en investigación o tratamiento local concurrentes (excepto la inserción de stent o enterostomía de alimentación con intención paliativa) para el tratamiento del cáncer.
6. Cualquier toxicidad no resuelta de grado CTCAE ≥2 de la terapia anterior, con la excepción de alopecia, fatiga y neuropatía.
7. Se ha sometido a una cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores al ingreso al estudio.
8. Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico dentro de los 2 años anteriores al ingreso al estudio (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o medicamentos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o hipofisaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico y está permitida.
9. Enfermedad inflamatoria intestinal activa o previamente documentada (p. ej., enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa)
10. Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia crónica con esteroides sistémicos (>10 mg/día de prednisolona o equivalentes) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 14 días anteriores al ingreso al estudio. Nota: Se permite el uso de corticoides tópicos, oculares, intraarticulares, intranasales e inhalatorios (con mínima absorción sistémica). Se permite un curso breve de corticosteroides para la profilaxis (p. ej., alergia a los medios de contraste) o para el tratamiento de afecciones no autoinmunes (p. ej., reacción de hipersensibilidad de tipo retardado causada por un alérgeno de contacto).
11. Tiene antecedentes de trasplante de órganos, incluido el aloinjerto de células madre.
12. Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores al ingreso al estudio. Los ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otras, las siguientes: vacuna contra el sarampión, las paperas, la rubéola, la varicela/zoster, la fiebre amarilla, la rabia, el bacilo Calmette-Guérin (BCG) y la fiebre tifoidea. Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas de virus muertos y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., FluMist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.
13. Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
14. Tiene antecedentes conocidos de infección por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH).

15. Tiene VHB activo (HBsAg detectable o ADN del VHB) o infección por el VHC (ARN del VHC detectable):

    o Para el sujeto que recibe agentes antivirales para el VHB en la selección, si el sujeto ha sido tratado durante > 2 semanas y el ADN del VHB está

16. Tiene antecedentes conocidos o cualquier evidencia de enfermedad pulmonar intersticial, neumonitis no infecciosa o fibrosis pulmonar diagnosticada en base a imágenes o hallazgos clínicos. Nota: Los sujetos con neumonitis por radiación pueden inscribirse si se ha confirmado que la neumonitis por radiación es estable (más allá de la fase aguda) y es poco probable que recurra.
17. Tiene antecedentes de otra neoplasia maligna primaria que requiere tratamiento activo en los 3 años anteriores, excepto cáncer de piel de células basales o de células escamosas, cáncer de vejiga superficial o carcinoma in situ (p. ej., de cuello uterino, mama, próstata) tratados adecuadamente.
18. Tiene condiciones médicas o psiquiátricas que comprometen la capacidad del sujeto para dar su consentimiento informado o para completar el protocolo o antecedentes de incumplimiento.
19. Tiene un deterioro cardiovascular significativo dentro de los 6 meses anteriores al ingreso al estudio, como antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva que cumple con la clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA), angina inestable, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o arritmia cardíaca asociada con inestabilidad hemodinámica.
20. Tiene un historial de hipersensibilidad severa a los productos de anticuerpos.
21. Tiene un historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante todo el ensayo, o no es lo mejor para el sujeto participar. a juicio del investigador tratante.
22. Es una mujer embarazada o en período de lactancia.