Gerandomiseerde fase II-studie van een PD-1-remmer INCMGA00012 als consolidatietherapie na definitieve gelijktijdige chemoradiotherapie (RHAPSODY) (RHAPSODY)

Inclusiecriteria:

1. Bereid en in staat zijn om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven voor het proces.
2. ≥19 jaar oud zijn op de dag van ondertekening van de geïnformeerde toestemming.
3. ECOG-prestatiestatus 0-2 hebben (bijlage 1).
4. Heb histologisch bewezen plaveiselcelcarcinoom van de slokdarm (ESCC).
5. cT1b N1-3 M0 of T2-4b N0-3 M0 (8e AJCC stadiëringssysteem) hebben aangetoond vóór definitieve chemoradiotherapie (bijlage 2).
6. Definitieve gelijktijdige chemoradiotherapie voor slokdarmkanker hebben voltooid vanwege een inoperabele ziektestatus (zoals baarmoederhalskanker en T4b), medisch inoperabele status of de weigering van de patiënt om een ​​operatie te ondergaan.
7. Gelijktijdig met bestralingstherapie fluoropyrimidine of taxaan plus platina-chemotherapie hebben gekregen (inclusief, maar niet beperkt tot fluorouracil plus cisplatine, capecitabine plus cisplatine en paclitaxel plus carboplatine volgens de zorgstandaard van het instituut). Een of twee cycli van inductiechemotherapie vóór chemoradiotherapie zijn toegestaan, maar chemotherapie na gelijktijdige chemoradiotherapie is niet toegestaan.
8. Een totale bestralingsdosis van ten minste 50 Gy hebben gekregen als onderdeel van gelijktijdige chemoradiotherapie.
9. Zijn niet gevorderd na definitieve chemoradiotherapie beoordeeld door 18F-FDG-PET (of PET-CT) scan, esophagogastroduodenoscopie (EGD) en thorax-CT. De klinische respons moet binnen 4 tot 8 weken na voltooiing van de definitieve chemoradiotherapie en binnen 3 weken vóór randomisatie worden beoordeeld.
10. Zorg dat u voorafgaand aan de behandeling tumorweefsel beschikbaar hebt voor biomarkeranalyses. Ofwel 1 in formaline gefixeerd in paraffine ingebed (FFPE) tumorweefselblok of 20 ongekleurde objectglaasjes van tumorweefsel moeten worden ingediend voor evaluatie van de biomarker. Biopsie na chemoradiatie moet worden uitgevoerd als dit technisch haalbaar is en niet gepaard gaat met een onaanvaardbaar klinisch risico, en in het geval van pathologische restkanker moet tumorweefsel voor biomarkeranalyses worden ingediend (ofwel 1 FFPE-tumorweefselblok of 20 ongekleurde objectglaasjes van tumorweefsel ).

11. Voldoende belangrijke orgaanfuncties hebben, zoals aangetoond door de volgende laboratoriumresultaten verkregen binnen 14 dagen voorafgaand aan randomisatie (aan deze laboratoriumcriteria moet ook worden voldaan binnen 7 dagen vóór aanvang van het onderzoeksgeneesmiddel):

    • Adequate beenmergfunctie zoals gedefinieerd door absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1.000/mm3 en aantal bloedplaatjes ≥ 75.000/mm3 zonder groeifactoren of bloedtransfusie binnen 7 dagen vóór het laboratoriumonderzoek.
    • Adequate nierfunctie met serumcreatinine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) of creatinineklaring ≥ 50 ml/minuut door berekening met behulp van de Cockcroft-Gault-formule (bijlage 3) of meting met een voorkeursmethode volgens de zorgstandaard van het instituut.
    • Adequate leverfunctie met alanineaminotransferase (ALAT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN, en serum totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN behalve voor proefpersonen met het syndroom van Gilbert (aanhoudende of terugkerende hyperbilirubinemie die overwegend ongeconjugeerd is in de afwezigheid van hemolyse of hepatische pathologie) die kunnen worden ingeschreven ondanks een totaal bilirubinegehalte > 1,5 x ULN.
12. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 14 dagen voorafgaand aan randomisatie een negatieve urine- of serumzwangerschapstest hebben. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist.
13. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, gerandomiseerd naar de INCMGA00012-arm, moeten bereid zijn een adequate anticonceptiemethode te gebruiken voor de duur van de onderzoeksbehandeling en 90 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.
14. Niet-steriele mannelijke proefpersonen die zijn gerandomiseerd naar de INCMGA00012-arm en die vrouwelijke seksuele partner(s) hebben die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen een adequate anticonceptiemethode te gebruiken voor de duur van de studiebehandeling en 90 dagen na de laatste dosis van de studiebehandeling.

Uitsluitingscriteria:

1. Heeft ziekteprogressie aangetoond tijdens of na voltooiing van definitieve chemoradiotherapie voor lokaal gevorderde ESCC.
2. Sequentiële chemotherapie of chemoradiotherapie heeft gekregen na voltooiing van gelijktijdige chemoradiotherapie voor lokaal gevorderde ESCC.
3. Heeft binnen 4 weken voorafgaand aan randomisatie immunotherapie of een onderzoeksgeneesmiddel gekregen.
4. Is eerder behandeld met een anti-PD-1-, anti-PD-L1- of anti-PD-L2-middel.
5. Elke gelijktijdige chemotherapie, immunotherapie, biologische of hormonale therapie, onderzoeksmiddel of lokale behandeling (behalve voor het inbrengen van een stent of voedende enterostomie voor palliatieve doeleinden) voor de behandeling van kanker.
6. Alle onopgeloste toxiciteiten CTCAE-graad ≥2 van eerdere therapie, met uitzondering van alopecia, vermoeidheid en neuropathie.
7. Heeft een grote operatie ondergaan binnen 4 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.
8. Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor systemische behandeling nodig was binnen de 2 jaar voorafgaand aan deelname aan het onderzoek (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdvervangingstherapie voor bijnierinsufficiëntie of hypofyse-insufficiëntie) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling en is toegestaan.
9. Actieve of eerder gedocumenteerde inflammatoire darmaandoening (bijv. ziekte van Crohn, colitis ulcerosa)
10. Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt chronische systemische steroïdetherapie (> 10 mg / dag prednisolon of equivalenten) of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 14 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek. Opmerking: Het gebruik van topische, oculaire, intra-articulaire, intranasale en inhalatiecorticosteroïden (met minimale systemische absorptie) is toegestaan. Een korte kuur met corticosteroïden voor profylaxe (bijv. contrastkleurstofallergie) of voor de behandeling van niet-auto-immuunziekten (bijv. vertraagde overgevoeligheidsreactie veroorzaakt door contactallergeen) is toegestaan.
11. Heeft een voorgeschiedenis van orgaantransplantatie, inclusief stamceltransplantaat.
12. Heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek een levend vaccin gekregen. Voorbeelden van levende vaccins omvatten, maar zijn niet beperkt tot, de volgende: mazelen, bof, rubella, varicella/zoster (waterpokken), gele koorts, hondsdolheid, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) en tyfusvaccin. Seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen gedode virusvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. FluMist®) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.
13. Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist.
14. Heeft een voorgeschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).

15. Heeft actieve HBV (detecteerbaar HBsAg of HBV DNA) of HCV-infectie (detecteerbaar HCV RNA):

    o Voor de proefpersoon die antivirale middelen voor HBV krijgt bij screening, als de proefpersoon langer dan 2 weken is behandeld en HBV-DNA is

16. Heeft een voorgeschiedenis van, of enig bewijs van, interstitiële longziekte, niet-infectieuze pneumonitis of longfibrose gediagnosticeerd op basis van beeldvorming of klinische bevindingen. Opmerking: Proefpersonen met stralingspneumonitis kunnen worden ingeschreven als is bevestigd dat de stralingspneumonitis stabiel is (voorbij de acute fase) en het onwaarschijnlijk is dat deze terugkeert.
17. Heeft in de afgelopen 3 jaar een andere primaire maligniteit gehad waarvoor actieve behandeling nodig was, behalve voor adequaat behandelde basale of plaveiselcelkanker, oppervlakkige blaaskanker of carcinoma in situ (bijv. van baarmoederhals, borst, prostaat).
18. Medische of psychiatrische aandoeningen heeft die het vermogen van de proefpersoon om geïnformeerde toestemming te geven of het protocol te voltooien of een geschiedenis van niet-naleving in gevaar brengen.
19. Heeft significante cardiovasculaire stoornissen binnen 6 maanden voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, zoals een voorgeschiedenis van congestief hartfalen dat voldoet aan New York Heart Association (NYHA) klasse III of IV, onstabiele angina, myocardinfarct, cerebrovasculair accident of hartritmestoornissen geassocieerd met hemodynamische instabiliteit.
20. Heeft een voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheid voor antilichaamproducten.
21. Heeft een voorgeschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de proefpersoon gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of het is niet in het belang van de proefpersoon om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker.
22. Is een zwangere of borstvoeding gevende vrouw.