Randomisierte Phase-II-Studie eines PD-1-Inhibitors INCMGA00012 als Konsolidierungstherapie nach definitiver gleichzeitiger Radiochemotherapie (RHAPSODY) (RHAPSODY)

Einschlusskriterien:

1. Bereit und in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studie abzugeben.
2. Am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung ≥ 19 Jahre alt sein.
3. ECOG-Leistungsstatus 0-2 haben (Anhang 1).
4. Haben Sie ein histologisch nachgewiesenes Plattenepithelkarzinom des Ösophagus (ESCC).
5. cT1b N1-3 M0 oder T2-4b N0-3 M0 (8. AJCC-Staging-System) vor der endgültigen Radiochemotherapie nachgewiesen haben (Anhang 2).
6. Eine definitive gleichzeitige Radiochemotherapie bei Speiseröhrenkrebs aufgrund eines inoperablen Krankheitsstatus (z. B. zervikaler Speiseröhrenkrebs und T4b), eines medizinisch inoperablen Status oder der Weigerung des Patienten, sich einer Operation zu unterziehen, abgeschlossen haben.
7. Erhalten haben Fluoropyrimidin oder Taxan plus Platin-Chemotherapie (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Fluorouracil plus Cisplatin, Capecitabin plus Cisplatin und Paclitaxel plus Carboplatin gemäß den Behandlungsstandards des Instituts) gleichzeitig mit Strahlentherapie. Ein oder zwei Zyklen Induktionschemotherapie vor einer Radiochemotherapie sind erlaubt, aber eine Chemotherapie nach gleichzeitiger Radiochemotherapie ist nicht erlaubt.
8. Im Rahmen einer gleichzeitigen Radiochemotherapie eine Gesamtstrahlendosis von mindestens 50 Gy erhalten haben.
9. Keine Progression nach definitiver Radiochemotherapie, beurteilt durch 18F-FDG-PET (oder PET-CT)-Scan, Ösophagogastroduodenoskopie (EGD) und Thorax-CT. Das klinische Ansprechen sollte innerhalb von 4 bis 8 Wochen nach Abschluss der endgültigen Radiochemotherapie und innerhalb von 3 Wochen vor der Randomisierung beurteilt werden.
10. Halten Sie Tumorgewebe aus der Vorbehandlung für Biomarkeranalysen bereit. Entweder 1 formalinfixierter, in Paraffin eingebetteter (FFPE) Tumorgewebeblock oder 20 ungefärbte Tumorgewebe-Objektträger müssen zur Biomarker-Bewertung eingereicht werden. Eine Biopsie nach Radiochemotherapie sollte durchgeführt werden, wenn dies technisch machbar und nicht mit einem inakzeptablen klinischen Risiko verbunden ist, und im Falle eines pathologischen Restkrebses sollte Tumorgewebe für Biomarkeranalysen eingereicht werden (entweder 1 FFPE-Tumorgewebeblock oder 20 ungefärbte Tumorgewebeschnitte ).

11. Angemessene Hauptorganfunktionen haben, wie durch die folgenden Laborergebnisse gezeigt, die innerhalb von 14 Tagen vor der Randomisierung erhalten wurden (diese Laborkriterien sollten auch innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienmedikation erfüllt sein):

    • Angemessene Knochenmarkfunktion, definiert durch absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.000/mm3 und Thrombozytenzahl ≥ 75.000/mm3 ohne Erhalt von Wachstumsfaktoren oder Bluttransfusionen innerhalb von 7 Tagen vor der Laboruntersuchung.
    • Angemessene Nierenfunktion mit Serum-Kreatinin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/Minute durch Berechnung mit der Cockcroft-Gault-Formel (Anhang 3) oder Messung mit einer bevorzugten Methode gemäß Institutsstandard.
    • Angemessene Leberfunktion mit Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN und Serum-Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN, außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom (anhaltende oder wiederkehrende Hyperbilirubinämie, die überwiegend unkonjugiert ist, wenn keine Hämolyse oder hepatische Pathologie), die trotz eines Gesamtbilirubinspiegels > 1,5 x ULN aufgenommen werden können.
12. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 14 Tagen vor der Randomisierung einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest haben. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.
13. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter, die randomisiert dem INCMGA00012-Arm zugeteilt wurden, müssen bereit sein, für die Dauer der Studienbehandlung und 90 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden.
14. Nicht sterile männliche Probanden, die randomisiert dem INCMGA00012-Arm zugeteilt wurden und weibliche Sexualpartner(innen) im gebärfähigen Alter haben, müssen zustimmen, für die Dauer der Studienbehandlung und 90 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden.

Ausschlusskriterien:

1. Hat eine Krankheitsprogression während oder nach Abschluss der endgültigen Radiochemotherapie bei lokal fortgeschrittenem ESCC gezeigt.
2. Hat nach Abschluss der gleichzeitigen Radiochemotherapie bei lokal fortgeschrittenem ESCC eine sequentielle Chemotherapie oder Chemoradiotherapie erhalten.
3. Hat innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung eine Immuntherapie oder ein Prüfpräparat erhalten.
4. Hat eine vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Mittel erhalten.
5. Alle gleichzeitigen Chemotherapien, Immuntherapien, biologischen oder hormonellen Therapien, Prüfpräparate oder lokalen Behandlungen (mit Ausnahme von Stentinsertion oder Ernährungs-Enterostomie zu palliativen Zwecken) zur Krebsbehandlung.
6. Alle ungelösten Toxizitäten CTCAE-Grad ≥2 aus einer früheren Therapie mit Ausnahme von Alopezie, Müdigkeit und Neuropathie.
7. Hat sich innerhalb von 4 Wochen vor Eintritt in die Studie einer größeren Operation unterzogen.
8. Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die innerhalb von 2 Jahren vor Eintritt in die Studie eine systemische Behandlung erfordert hat (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Medikamenten). Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebenniereninsuffizienz oder Hypophyseninsuffizienz) wird nicht als Form der systemischen Behandlung angesehen und ist zulässig.
9. Aktive oder früher dokumentierte entzündliche Darmerkrankung (z. B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa)
10. Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine chronische systemische Steroidtherapie (> 10 mg / Tag Prednisolon oder Äquivalente) oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 14 Tagen vor Eintritt in die Studie. Hinweis: Eine Anwendung von topischen, okularen, intraartikulären, intranasalen und inhalativen Kortikosteroiden (mit minimaler systemischer Resorption) ist erlaubt. Eine kurze Behandlung mit Kortikosteroiden zur Prophylaxe (z. B. Kontrastmittelallergie) oder zur Behandlung von Nicht-Autoimmunerkrankungen (z. B. Überempfindlichkeitsreaktion vom verzögerten Typ, verursacht durch Kontaktallergene) ist zulässig.
11. Hat eine Vorgeschichte von Organtransplantationen, einschließlich Stammzell-Allotransplantation.
12. Hat innerhalb von 30 Tagen vor Eintritt in die Studie einen Lebendimpfstoff erhalten. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem: Masern, Mumps, Röteln, Varizellen/Zoster (Windpocken), Gelbfieber, Tollwut, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) und Typhus-Impfstoff. Impfstoffe gegen saisonale Influenza zur Injektion sind im Allgemeinen Impfstoffe gegen abgetötete Viren und erlaubt; jedoch sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. FluMist®) attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt.
13. Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
14. Hat eine bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV).

15. Hat aktives HBV (nachweisbares HBsAg oder HBV-DNA) oder HCV-Infektion (nachweisbare HCV-RNA):

    o Für das Subjekt, das beim Screening antivirale Mittel gegen HBV erhält, wenn das Subjekt für > 2 Wochen behandelt wurde und HBV-DNA vorhanden ist

16. Hat eine bekannte Vorgeschichte oder Anzeichen einer interstitiellen Lungenerkrankung, nicht infektiöser Pneumonitis oder Lungenfibrose, die aufgrund von Bildgebung oder klinischen Befunden diagnostiziert wurde. Hinweis: Patienten mit Strahlenpneumonitis können aufgenommen werden, wenn die Strahlenpneumonitis als stabil bestätigt wurde (über die akute Phase hinaus) und es unwahrscheinlich ist, dass sie erneut auftritt.
17. Hat in den letzten 3 Jahren eine andere primäre Malignität, die eine aktive Behandlung erfordert, mit Ausnahme von angemessen behandeltem Basal- oder Plattenepithelkarzinom, oberflächlichem Blasenkrebs oder Carcinoma in situ (z. B. von Gebärmutterhals, Brust, Prostata).
18. Hat medizinische oder psychiatrische Bedingungen, die die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen, eine Einverständniserklärung abzugeben oder das Protokoll zu vervollständigen, oder eine Vorgeschichte von Nichteinhaltung.
19. Hat innerhalb von 6 Monaten vor Eintritt in die Studie eine signifikante kardiovaskuläre Beeinträchtigung, wie z.
20. Hat eine Vorgeschichte von schwerer Überempfindlichkeit gegen Antikörperprodukte.
21. Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen könnten, nach Meinung des behandelnden Untersuchers.
22. Ist eine schwangere oder stillende Frau.