Рандомизированное исследование фазы II ингибитора PD-1 INCMGA00012 в качестве консолидирующей терапии после радикальной одновременной химиолучевой терапии (РАПСОДИЯ) (RHAPSODY)

Критерии включения:

1. Быть готовым и способным дать письменное информированное согласие на исследование.
2. Быть старше 19 лет на день подписания информированного согласия.
3. Иметь статус производительности ECOG 0-2 (Приложение 1).
4. Имеют гистологически подтвержденный плоскоклеточный рак пищевода (ESCC).
5. Продемонстрировали cT1b N1-3 M0 или T2-4b N0-3 M0 (8-я система стадирования AJCC) перед окончательной химиолучевой терапией (Приложение 2).
6. Завершили радикальную одновременную химиолучевую терапию рака пищевода из-за нерезектабельного статуса заболевания (например, рака шейки пищевода и T4b), неоперабельного статуса с медицинской точки зрения или отказа пациента от хирургического вмешательства.
7. Получали химиотерапию фторпиримидином или таксаном плюс платина (включая, помимо прочего, фторурацил плюс цисплатин, капецитабин плюс цисплатин и паклитаксел плюс карбоплатин в соответствии со стандартными схемами лечения института) одновременно с лучевой терапией. Допускается один или два цикла индукционной химиотерапии перед химиолучевой терапией, но химиотерапия после одновременной химиолучевой терапии не допускается.
8. Получили общую дозу облучения не менее 50 Гр в рамках сопутствующей химиолучевой терапии.
9. Не прогрессировали после радикальной химиолучевой терапии, оцениваемой с помощью сканирования с 18F-ФДГ-ПЭТ (или ПЭТ-КТ), эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС) и КТ органов грудной клетки. Клинический ответ следует оценивать в течение 4-8 недель после завершения радикальной химиолучевой терапии и в течение 3 недель до рандомизации.
10. Иметь в наличии опухолевые ткани до лечения для анализа биомаркеров. Для оценки биомаркеров необходимо предоставить либо 1 фиксированный формалином блок опухолевой ткани, залитый парафином (FFPE), либо 20 неокрашенных предметных стекол опухолевой ткани. Постхимиолучевая биопсия должна быть выполнена, если она технически осуществима и не связана с неприемлемым клиническим риском, а в случае патологического остаточного рака должна быть представлена ​​опухолевая ткань для анализа биомаркеров (либо 1 блок опухолевой ткани FFPE, либо 20 неокрашенных предметных стекол опухолевой ткани). ).

11. Иметь адекватные функции основных органов, что подтверждается следующими лабораторными результатами, полученными в течение 14 дней до рандомизации (эти лабораторные критерии также должны быть выполнены в течение 7 дней до начала приема исследуемого препарата):

    • Адекватная функция костного мозга, определяемая по абсолютному количеству нейтрофилов (АНК) ≥ 1000/мм3 и количеству тромбоцитов ≥ 75000/мм3 без введения факторов роста или переливания крови в течение 7 дней до лабораторного исследования.
    • Адекватная функция почек с уровнем креатинина в сыворотке ≤ 1,5 x верхней границы нормы (ВГН) или клиренсом креатинина ≥ 50 мл/мин при расчете по формуле Кокрофта-Голта (Приложение 3) или при измерении с использованием предпочтительного метода в соответствии со стандартом медицинской помощи учреждения.
    • Адекватная функция печени с аланинаминотрансферазой (АЛТ) и аспартатаминотрансферазой (АСТ) ≤ 2,5 х ВГН и общим билирубином в сыворотке ≤ 1,5 х ВГН, за исключением пациентов с синдромом Жильбера (стойкая или рецидивирующая гипербилирубинемия, преимущественно неконъюгированная при отсутствии гемолиза или печеночной недостаточности). патологии), которые могут быть включены в исследование, несмотря на уровень общего билирубина > 1,5 x ULN.
12. Субъекты женского пола детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста мочи или сыворотки на беременность в течение 14 дней до рандомизации. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.
13. Субъекты женского пола детородного возраста, рандомизированные в группу INCMGA00012, должны быть готовы использовать адекватный метод контрацепции в течение всего периода лечения и через 90 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.
14. Нестерильные субъекты мужского пола, рандомизированные в группу INCMGA00012 и имеющие сексуальные партнеры женского пола детородного возраста, должны дать согласие на использование адекватного метода контрацепции в течение всего периода лечения и через 90 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.

Критерий исключения:

1. Продемонстрировано прогрессирование заболевания во время или после завершения радикальной химиолучевой терапии местно-распространенного ESCC.
2. Получал последовательную химиотерапию или химиолучевую терапию после завершения одновременной химиолучевой терапии местно-распространенного ESCC.
3. Получал какую-либо иммунотерапию или исследуемый препарат в течение 4 недель до рандомизации.
4. Получал предшествующую терапию анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-PD-L2 агентом.
5. Любая одновременная химиотерапия, иммунотерапия, биологическая или гормональная терапия, исследуемый агент или местное лечение (за исключением введения стента или кормления энтеростомии для паллиативных целей) для лечения рака.
6. Любые неустраненные проявления токсичности ≥2 степени CTCAE в результате предшествующей терапии, за исключением алопеции, утомляемости и невропатии.
7. Перенес серьезную операцию в течение 4 недель до включения в исследование.
8. Имеет активное аутоиммунное заболевание, требующее системного лечения в течение 2 лет до включения в исследование (т. е. с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности) не считается формой системного лечения и разрешена.
9. Активное или ранее документированное воспалительное заболевание кишечника (например, болезнь Крона, язвенный колит)
10. Имеет диагноз иммунодефицита или получает постоянную системную стероидную терапию (> 10 мг / день преднизолона или эквивалентов) или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 14 дней до включения в исследование. Примечание: разрешено использование местных, глазных, внутрисуставных, интраназальных и ингаляционных кортикостероидов (с минимальной системной абсорбцией). Допускается короткий курс кортикостероидов для профилактики (например, аллергии на контрастное вещество) или для лечения неаутоиммунных состояний (например, реакции гиперчувствительности замедленного типа, вызванной контактным аллергеном).
11. В анамнезе пересадка органов, включая аллотрансплантат стволовых клеток.
12. Получил живую вакцину в течение 30 дней до включения в исследование. Примеры живых вакцин включают, но не ограничиваются ими, следующие вакцины: против кори, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы/зостера (ветряной оспы), желтой лихорадки, бешенства, бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ) и брюшного тифа. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой убитые вирусные вакцины и разрешены; однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, FluMist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению.
13. Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии.
14. Известна история заражения вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

15. Имеет активный HBV (определяемый HBsAg или ДНК HBV) или инфекцию HCV (определяемую РНК HCV):

    o Для субъекта, получающего противовирусные препараты для лечения ВГВ во время скрининга, если субъект проходил лечение в течение > 2 недель и ДНК ВГВ

16. Наличие в анамнезе или любых признаков интерстициального заболевания легких, неинфекционного пневмонита или легочного фиброза, диагностированных на основании визуализации или клинических данных. Примечание. Субъекты с радиационным пневмонитом могут быть включены в исследование, если подтверждено, что лучевой пневмонит является стабильным (после острой фазы) и маловероятен его рецидив.
17. Имеет в анамнезе другое первичное злокачественное новообразование, требующее активного лечения в течение предшествующих 3 лет, за исключением адекватно леченного базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи, поверхностного рака мочевого пузыря или карциномы in situ (например, шейки матки, молочной железы, предстательной железы).
18. Имеет медицинские или психиатрические заболевания, которые ставят под угрозу способность субъекта дать информированное согласие или завершить протокол, или историю несоблюдения.
19. Имеет серьезные сердечно-сосудистые нарушения в течение 6 месяцев до включения в исследование, такие как застойная сердечная недостаточность в анамнезе, соответствующая классу III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда, нарушение мозгового кровообращения или сердечная аритмия, связанная с гемодинамической нестабильностью.
20. В анамнезе тяжелая гиперчувствительность к продуктам антител.
21. имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо заболевании, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать; по мнению лечащего следователя.
22. Беременная или кормящая женщина.