Studio randomizzato di fase II di un inibitore PD-1 INCMGA00012 come terapia di consolidamento dopo chemioradioterapia simultanea definitiva (RHAPSODY) (RHAPSODY)

Criterio di inclusione:

1. Essere disposti e in grado di fornire il consenso informato scritto per il processo.
2. Avere ≥19 anni di età il giorno della firma del consenso informato.
3. Avere un performance status ECOG 0-2 (Appendice 1).
4. Avere un carcinoma a cellule squamose dell'esofago istologicamente provato (ESCC).
5. Avere dimostrato cT1b N1-3 M0 o T2-4b N0-3 M0 (8° sistema di stadiazione AJCC) prima della chemioradioterapia definitiva (Appendice 2).
6. Avere completato la chemioradioterapia concomitante definitiva per il cancro esofageo a causa di uno stato di malattia non resecabile (come cancro dell'esofago cervicale e T4b), stato inoperabile dal punto di vista medico o rifiuto del paziente di sottoporsi a intervento chirurgico.
7. - Hanno ricevuto chemioterapia con fluoropirimidina o taxano più platino (inclusi, ma non limitati a, fluorouracile più cisplatino, capecitabina più cisplatino e paclitaxel più carboplatino secondo i regimi di cura standard dell'istituto) in concomitanza con la radioterapia. È consentito uno o due cicli di chemioterapia di induzione prima della chemioradioterapia, ma non è consentita la chemioterapia dopo chemioradioterapia concomitante.
8. Hanno ricevuto una dose totale di radiazioni di almeno 50 Gy come parte di chemioradioterapia concomitante.
9. Non sono progrediti dopo chemioradioterapia definitiva valutata mediante scansione 18F-FDG-PET (o PET-TC), esofagogastroduodenoscopia (EGD) e TC del torace. La risposta clinica deve essere valutata entro 4-8 settimane dal completamento della chemioradioterapia definitiva ed entro 3 settimane prima della randomizzazione.
10. Disporre di tessuto tumorale pretrattamento per l'analisi dei biomarcatori. Per la valutazione dei biomarcatori è necessario inviare 1 blocco di tessuto tumorale fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE) o 20 vetrini di tessuto tumorale non colorato. La biopsia post-chemioradioterapia deve essere eseguita se è tecnicamente fattibile e non è associata a un rischio clinico inaccettabile e, in caso di carcinoma residuo patologico, deve essere inviato il tessuto tumorale per le analisi dei biomarcatori (1 blocco di tessuto tumorale FFPE o 20 vetrini di tessuto tumorale non colorati ).

11. Avere adeguate funzioni degli organi principali come dimostrato dai seguenti risultati di laboratorio ottenuti entro 14 giorni prima della randomizzazione (questi criteri di laboratorio devono essere soddisfatti anche entro 7 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio):

    • Adeguata funzionalità del midollo osseo definita dalla conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.000/mm3 e dalla conta piastrinica ≥ 75.000/mm3 senza ricevere fattori di crescita o trasfusioni di sangue nei 7 giorni precedenti i test di laboratorio.
    • Funzionalità renale adeguata con creatinina sierica ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN) o clearance della creatinina ≥50 mL/minuto mediante calcolo utilizzando la formula di Cockcroft-Gault (Appendice 3) o misurazione utilizzando un metodo preferito secondo lo standard di cura dell'istituto.
    • Funzionalità epatica adeguata con alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 x ULN e bilirubina totale sierica ≤ 1,5 x ULN ad eccezione dei soggetti con sindrome di Gilbert (iperbilirubinemia persistente o ricorrente che è prevalentemente non coniugata in assenza di emolisi o patologia) che possono essere arruolati nonostante un livello di bilirubina totale > 1,5 x ULN.
12. I soggetti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 14 giorni prima della randomizzazione. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.
13. I soggetti di sesso femminile in età fertile randomizzati nel braccio INCMGA00012 devono essere disposti a utilizzare un metodo contraccettivo adeguato per la durata del trattamento in studio e 90 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
14. I soggetti maschi non sterili randomizzati nel braccio INCMGA00012 e che hanno partner sessuali femminili in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato per la durata del trattamento in studio e 90 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.

Criteri di esclusione:

1. - Ha dimostrato la progressione della malattia durante o dopo il completamento della chemioradioterapia definitiva per l'ESCC localmente avanzato.
2. - Ha ricevuto chemioterapia sequenziale o chemioradioterapia dopo il completamento della chemioradioterapia concomitante per ESCC localmente avanzato.
3. - Ha ricevuto qualsiasi immunoterapia o farmaco sperimentale entro 4 settimane prima della randomizzazione.
4. Ha ricevuto una precedente terapia con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2.
5. Qualsiasi chemioterapia, immunoterapia, terapia biologica o ormonale concomitante, agente sperimentale o trattamento locale (ad eccezione dell'inserimento di stent o di enterostomia alimentare a scopo palliativo) per il trattamento del cancro.
6. Qualsiasi tossicità irrisolta di grado CTCAE ≥2 dalla precedente terapia ad eccezione di alopecia, affaticamento e neuropatia.
7. - Ha subito un intervento chirurgico importante entro 4 settimane prima dell'ingresso nello studio.
8. - Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico nei 2 anni precedenti l'ingresso nello studio (ad esempio, con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria) non è considerata una forma di trattamento sistemico ed è consentita.
9. Malattia infiammatoria intestinale attiva o precedentemente documentata (ad es. morbo di Crohn, colite ulcerosa)
10. - Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica cronica (> 10 mg / die di prednisolone o equivalenti) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 14 giorni prima dell'ingresso nello studio. Nota: è consentito l'uso di corticosteroidi topici, oculari, intrarticolari, intranasali e inalatori (con assorbimento sistemico minimo). È consentito un breve ciclo di corticosteroidi per la profilassi (ad es. allergia al mezzo di contrasto) o per il trattamento di condizioni non autoimmuni (ad es. reazione di ipersensibilità di tipo ritardato causata da allergene da contatto).
11. Ha una storia di trapianto di organi, compreso l'allotrapianto di cellule staminali.
12. - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima dell'ingresso nello studio. Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, i seguenti: morbillo, parotite, rosolia, varicella/zoster (varicella), febbre gialla, rabbia, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vaccino contro il tifo. I vaccini contro l'influenza stagionale per iniezione sono generalmente vaccini a virus ucciso e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. FluMist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.
13. Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
14. Ha una storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

15. Ha HBV attivo (HBsAg rilevabile o HBV DNA) o infezione da HCV (HCV RNA rilevabile):

    o Per il soggetto che riceve agenti antivirali per l'HBV allo screening, se il soggetto è stato trattato per > 2 settimane e l'HBV DNA è

16. - Ha una storia nota o qualsiasi evidenza di malattia polmonare interstiziale, polmonite non infettiva o fibrosi polmonare diagnosticata sulla base di risultati clinici o di imaging. Nota: i soggetti con polmonite da radiazioni possono essere arruolati se la polmonite da radiazioni è stata confermata come stabile (oltre la fase acuta) ed è improbabile che si ripresenti.
17. - Ha una storia di un altro tumore maligno primario che richiede un trattamento attivo nei 3 anni precedenti ad eccezione di carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose adeguatamente trattato, carcinoma superficiale della vescica o carcinoma in situ (ad esempio, della cervice, della mammella, della prostata).
18. Ha condizioni mediche o psichiatriche che compromettono la capacità del soggetto di dare il consenso informato o di completare il protocollo o una storia di non conformità.
19. Presenta compromissione cardiovascolare significativa entro 6 mesi prima dell'ingresso nello studio, come storia di insufficienza cardiaca congestizia conforme alla Classe III o IV della New York Heart Association (NYHA), angina instabile, infarto del miocardio, accidente cerebrovascolare o aritmia cardiaca associata a instabilità emodinamica.
20. Ha una storia di grave ipersensibilità ai prodotti anticorpali.
21. Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante.
22. È una donna incinta o che allatta.