Randomiseret fase II-forsøg med en PD-1-hæmmer INCMGA00012 som konsolideringsterapi efter endelig samtidig kemoradioterapi (RHAPSODY)

Inklusionskriterier:

1. Være villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke til retssagen.
2. Være ≥19 år på dagen for underskrivelse af det informerede samtykke.
3. Har ECOG ydeevne status 0-2 (bilag 1).
4. Har histologisk bevist esophageal pladecellecarcinom (ESCC).
5. Har vist cT1b N1-3 M0 eller T2-4b N0-3 M0 (8. AJCC stadiesystem) før endelig kemoradioterapi (bilag 2).
6. Har afsluttet definitiv samtidig kemoradioterapi for esophageal cancer på grund af uoperabel sygdomsstatus (såsom livmoderhalskræft i spiserøret og T4b), medicinsk inoperabel status eller patientens afvisning af at gennemgå en operation.
7. Har modtaget fluoropyrimidin eller taxan plus platin kemoterapi (herunder, men ikke begrænset til, fluorouracil plus cisplatin, capecitabin plus cisplatin og paclitaxel plus carboplatin i henhold til instituttets standardbehandlingsregimer) samtidig med strålebehandling. En eller to cyklusser med induktionskemoterapi før kemoradioterapi er tilladt, men kemoterapi efter samtidig kemoradioterapi er ikke tilladt.
8. Har modtaget en samlet stråledosis på mindst 50 Gy som led i samtidig kemoradioterapi.
9. Har ikke udviklet sig efter endelig kemoradioterapi vurderet ved 18F-FDG-PET (eller PET-CT) scanning, esophagogastroduodenoskopi (EGD) og CT thorax. Klinisk respons bør evalueres inden for 4 til 8 uger efter afsluttet definitiv kemoradioterapi og inden for 3 uger før randomisering.
10. Have tilgængeligt forbehandlings-tumorvæv til biomarkøranalyser. Enten 1 formalinfikseret paraffinindlejret (FFPE) tumorvævsblok eller 20 ufarvede tumorvævsglas skal indsendes til biomarkørevaluering. Post-kemoradiationsbiopsi bør udføres, hvis det er teknisk muligt og ikke er forbundet med uacceptabel klinisk risiko, og i tilfælde af patologisk resterende cancer, skal tumorvæv indsendes til biomarkøranalyser (enten 1 FFPE tumorvævsblok eller 20 ufarvede tumorvævsglas ).

11. Har tilstrækkelige større organfunktioner som vist ved følgende laboratorieresultater opnået inden for 14 dage før randomisering (disse laboratoriekriterier bør også være opfyldt inden for 7 dage før påbegyndelse af forsøgslægemidlet):

    • Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion som defineret ved absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1.000/mm3 og blodpladetal ≥ 75.000/mm3 uden modtagelse af vækstfaktorer eller blodtransfusion inden for 7 dage før laboratorieundersøgelsen.
    • Tilstrækkelig nyrefunktion med serumkreatinin ≤ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) eller kreatininclearance ≥50 ml/minut ved beregning ved hjælp af Cockcroft-Gault-formlen (bilag 3) eller måling ved hjælp af en foretrukken metode pr. instituttets standardbehandling.
    • Tilstrækkelig leverfunktion med alanin aminotransferase (ALT) og aspartat aminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN og serum total bilirubin ≤ 1,5 x ULN bortset fra forsøgspersoner med Gilbert syndrom (vedvarende eller tilbagevendende hyperbilirubinemia, der er prædomineret i abdominerende hæmning eller hæmning. patologi), som kan blive indskrevet på trods af et totalt bilirubinniveau > 1,5 x ULN.
12. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal have en negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 14 dage før randomisering. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet.
13. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder randomiseret til INCMGA00012-armen skal være villige til at bruge en passende præventionsmetode i hele undersøgelsesbehandlingens varighed og 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
14. Ikke-sterile mandlige forsøgspersoner, der er randomiseret til INCMGA00012-armen, og som har kvindelige seksuelle partnere i den fødedygtige alder, skal acceptere at bruge en passende præventionsmetode under undersøgelsesbehandlingens varighed og 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.

Ekskluderingskriterier:

1. Har vist sygdomsprogression under eller efter afslutning af definitiv kemoradioterapi for lokalt fremskreden ESCC.
2. Har modtaget sekventiel kemoterapi eller kemoradioterapi efter afslutning af samtidig kemoradioterapi for lokalt fremskreden ESCC.
3. Har modtaget immunterapi eller forsøgslægemidler inden for 4 uger før randomisering.
4. Har modtaget tidligere behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel.
5. Enhver samtidig kemoterapi, immunterapi, biologisk eller hormonbehandling, forsøgsmiddel eller lokal behandling (undtagen stentindsættelse eller fodring af enterostomi i palliativ hensigt) til cancerbehandling.
6. Eventuelle uafklarede toksiciteter CTCAE grad ≥2 fra tidligere behandling med undtagelse af alopeci, træthed og neuropati.
7. Har gennemgået en større operation inden for 4 uger før indtræden i undersøgelsen.
8. Har en aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de 2 år forud for indtræden i undersøgelsen (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyrebarkinsufficiens eller hypofyseinsufficiens) betragtes ikke som en form for systemisk behandling og er tilladt.
9. Aktiv eller tidligere dokumenteret inflammatorisk tarmsygdom (f.eks. Crohns sygdom, colitis ulcerosa)
10. Har en diagnose af immundefekt eller modtager kronisk systemisk steroidbehandling (>10 mg/dag prednisolon eller tilsvarende) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 14 dage før indtræden i undersøgelsen. Bemærk: Brug af topiske, okulære, intraartikulære, intranasale og inhalationskortikosteroider (med minimal systemisk absorption) er tilladt. En kort kur med kortikosteroider til profylakse (f.eks. kontrastfarveallergi) eller til behandling af ikke-autoimmune tilstande (f.eks. forsinket overfølsomhedsreaktion forårsaget af kontaktallergen) er tilladt.
11. Har en historie med organtransplantation, herunder stamcelle-allograft.
12. Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage før indtræden i undersøgelsen. Eksempler på levende vacciner omfatter, men er ikke begrænset til, følgende: mæslinger, fåresyge, røde hunde, skoldkopper, gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) og tyfusvaccine. Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt dræbte virusvacciner og er tilladt; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. FluMist®) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.
13. Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
14. Har kendt historie med human immundefektvirus (HIV) infektion.

15. Har aktiv HBV (påviselig HBsAg eller HBV DNA) eller HCV-infektion (påviselig HCV RNA):

    o For forsøgspersonen, der får antivirale midler mod HBV ved screening, hvis forsøgspersonen har været behandlet i > 2 uger, og HBV-DNA er

16. Har kendt historie med eller tegn på interstitiel lungesygdom, ikke-infektiøs pneumonitis eller lungefibrose diagnosticeret baseret på billeddiagnostik eller kliniske fund. Bemærk: Individer med strålingspneumonitis kan tilmeldes, hvis strålingspneumonitis er blevet bekræftet som stabil (ud over den akutte fase) og er usandsynlig, at den kommer igen.
17. Har tidligere haft en anden primær malignitet, der kræver aktiv behandling inden for de foregående 3 år, bortset fra tilstrækkeligt behandlet basal- eller pladecellehudkræft, overfladisk blærekræft eller carcinom in situ (f.eks. i livmoderhalsen, brystet, prostata).
18. Har medicinske eller psykiatriske tilstande, der kompromitterer forsøgspersonens evne til at give informeret samtykke eller til at fuldføre protokollen eller en historie med manglende overholdelse.
19. Har betydelig kardiovaskulær svækkelse inden for 6 måneder før optagelse i studiet, såsom historie med kongestiv hjertesvigt, der opfylder New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV, ustabil angina, myokardieinfarkt, cerebrovaskulær ulykke eller hjertearytmi forbundet med hæmodynamisk ustabilitet.
20. Har en historie med alvorlig overfølsomhed over for antistofprodukter.
21. Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af forsøget, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele forsøgets varighed eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse for at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse.
22. Er en gravid eller ammende kvinde.