Randomizovaná studie fáze II s inhibitorem PD-1 INCMGA00012 jako konsolidační terapie po definitivní souběžné chemoradioterapii (RHAPSODY)

Kritéria pro zařazení:

1. Buďte ochotni a schopni poskytnout písemný informovaný souhlas se studiem.
2. Být ≥19 let v den podpisu informovaného souhlasu.
3. Mít výkonnostní stav ECOG 0-2 (příloha 1).
4. Mít histologicky prokázaný spinocelulární karcinom jícnu (ESCC).
5. Prokázat cT1b N1-3 M0 nebo T2-4b N0-3 M0 (8. AJCC stagingový systém) před definitivní chemoradioterapií (Příloha 2).
6. Absolvovat definitivní souběžnou chemoradioterapii karcinomu jícnu z důvodu neresekabilního stavu onemocnění (jako je karcinom cervikálního jícnu a T4b), lékařsky inoperabilního stavu nebo odmítnutí chirurgického zákroku pacientem.
7. dostávali chemoterapii fluoropyrimidinem nebo taxanem plus platinou (včetně, ale bez omezení, fluorouracilu plus cisplatiny, kapecitabinu plus cisplatiny a paklitaxelu plus karboplatiny podle režimů standardní péče institutu) souběžně s radioterapií. Jeden nebo dva cykly indukční chemoterapie před chemoradioterapií jsou povoleny, ale chemoterapie po souběžné chemoradioterapii není povolena.
8. Dostali celkovou dávku záření alespoň 50 Gy jako součást souběžné chemoradioterapie.
9. Po definitivní chemoradioterapii hodnocené pomocí 18F-FDG-PET (nebo PET-CT) skenu, esofagogastroduodenoskopie (EGD) a CT hrudníku nedošlo k progresi. Klinická odpověď by měla být vyhodnocena do 4 až 8 týdnů po dokončení definitivní chemoradioterapie a do 3 týdnů před randomizací.
10. Mít k dispozici předléčenou nádorovou tkáň pro analýzy biomarkerů. K hodnocení biomarkerů musí být předložen buď 1 blok nádorové tkáně zalitý ve formalínu fixovaný v parafínu (FFPE) nebo 20 nebarvených sklíček nádorové tkáně. Postchemoradiační biopsie by měla být provedena, pokud je to technicky proveditelné a není spojeno s nepřijatelným klinickým rizikem, a v případě patologického reziduálního karcinomu by měla být předložena nádorová tkáň k analýze biomarkerů (buď 1 blok nádorové tkáně FFPE, nebo 20 neobarvených preparátů nádorové tkáně ).

11. Mít adekvátní funkce hlavních orgánů, jak prokázaly následující laboratorní výsledky získané během 14 dnů před randomizací (tato laboratorní kritéria by měla být splněna také během 7 dnů před zahájením léčby studovaným lékem):

    • Adekvátní funkce kostní dřeně definovaná absolutním počtem neutrofilů (ANC) ≥ 1 000/mm3 a počtem krevních destiček ≥ 75 000/mm3 bez podání růstových faktorů nebo krevní transfuze během 7 dnů před laboratorním vyšetřením.
    • Adekvátní funkce ledvin se sérovým kreatininem ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN) nebo clearance kreatininu ≥50 ml/min výpočtem pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce (příloha 3) nebo měřením pomocí preferované metody podle standardu péče ústavu.
    • Adekvátní jaterní funkce s alaninaminotransferázou (ALT) a aspartátaminotransferázou (AST) ≤ 2,5 x ULN a celkovým bilirubinem v séru ≤ 1,5 x ULN s výjimkou subjektů s Gilbertovým syndromem (perzistentní nebo rekurentní hyperbilirubinémie, která je převážně nekonjugovaná v nepřítomnosti jaterní hemolýzy patologie), kteří mohou být zařazeni i přes celkovou hladinu bilirubinu > 1,5 x ULN.
12. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v moči nebo séru do 14 dnů před randomizací. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.
13. Subjekty ve fertilním věku randomizované do ramene INCMGA00012 musí být ochotny používat adekvátní metodu antikoncepce po dobu trvání studijní léčby a 90 dní po poslední dávce studijní léčby.
14. Nesterilní muži randomizovaní do ramene INCMGA00012, kteří mají sexuální partner(ky) ve fertilním věku, musí souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce po dobu trvání studijní léčby a 90 dnů po poslední dávce studijní léčby.

Kritéria vyloučení:

1. Prokázal progresi onemocnění během nebo po dokončení definitivní chemoradioterapie pro lokálně pokročilé ESCC.
2. Podstoupil sekvenční chemoterapii nebo chemoradioterapii po dokončení souběžné chemoradioterapie pro lokálně pokročilé ESCC.
3. Během 4 týdnů před randomizací dostal jakoukoli imunoterapii nebo hodnocený lék.
4. Podstoupil předchozí léčbu přípravkem anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti-PD-L2.
5. Jakákoli souběžná chemoterapie, imunoterapie, biologická nebo hormonální terapie, zkoumaná látka nebo lokální léčba (kromě zavádění stentu nebo krmné enterostomie pro paliativní účely) pro léčbu rakoviny.
6. Jakákoli nevyřešená toxicita CTCAE stupeň ≥2 z předchozí léčby s výjimkou alopecie, únavy a neuropatie.
7. Během 4 týdnů před vstupem do studie podstoupil rozsáhlou operaci.
8. Má aktivní autoimunitní onemocnění, které vyžadovalo systémovou léčbu během 2 let před vstupem do studie (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční léčba kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo nedostatečnosti hypofýzy) se nepovažuje za formu systémové léčby a je povolena.
9. Aktivní nebo dříve zdokumentované zánětlivé onemocnění střev (např. Crohnova choroba, ulcerózní kolitida)
10. Má diagnózu imunodeficience nebo dostává chronickou systémovou léčbu steroidy (>10 mg/den prednisolon nebo ekvivalenty) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 14 dnů před vstupem do studie. Poznámka: Použití topických, očních, intraartikulárních, intranazálních a inhalačních kortikosteroidů (s minimální systémovou absorpcí) je povoleno. Je povolena krátká kúra kortikosteroidů pro profylaxi (např. alergie na kontrastní barviva) nebo pro léčbu neautoimunitních stavů (např. opožděného typu hypersenzitivní reakce způsobené kontaktním alergenem).
11. Má v anamnéze transplantaci orgánů, včetně aloštěpu kmenových buněk.
12. Obdržel živou vakcínu během 30 dnů před vstupem do studie. Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice/zoster (plané neštovice), žlutá zimnice, vzteklina, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) a vakcína proti tyfu. Vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně vakcíny proti usmrceným virům a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. FluMist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.
13. Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu.
14. Má známou anamnézu infekce virem lidské imunodeficience (HIV).

15. Má aktivní HBV (detekovatelná HBsAg nebo HBV DNA) nebo HCV infekci (detekovatelná HCV RNA):

    o U subjektu, který při screeningu dostává antivirová činidla na HBV, pokud byl subjekt léčen > 2 týdny a HBV DNA je

16. Má známou anamnézu nebo jakýkoli důkaz intersticiálního plicního onemocnění, neinfekční pneumonitidy nebo plicní fibrózy diagnostikované na základě zobrazení nebo klinických nálezů. Poznámka: Subjekty s radiační pneumonitidou mohou být zapsány, pokud byla radiační pneumonitida potvrzena jako stabilní (po akutní fázi) a je nepravděpodobné, že se bude opakovat.
17. Má anamnézu jiné primární malignity vyžadující aktivní léčbu během předchozích 3 let s výjimkou adekvátně léčeného bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže, povrchového karcinomu močového měchýře nebo karcinomu in situ (např. děložního čípku, prsu, prostaty).
18. Má zdravotní nebo psychiatrické stavy, které ohrožují schopnost subjektu dát informovaný souhlas nebo dokončit protokol nebo anamnézu nedodržování předpisů.
19. Má významné kardiovaskulární poškození během 6 měsíců před vstupem do studie, jako je anamnéza městnavého srdečního selhání podle New York Heart Association (NYHA) třídy III nebo IV, nestabilní angina pectoris, infarkt myokardu, cerebrovaskulární příhoda nebo srdeční arytmie spojená s hemodynamickou nestabilitou.
20. Má v anamnéze těžkou přecitlivělost na protilátkové produkty.
21. má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.
22. Je těhotná nebo kojící žena.