Pembrolizumab en association avec la chimiothérapie R-ICE dans le lymphome diffus à grandes cellules B récidivant/réfractaire (P+R-ICE)

Critère d'intégration:

• Lymphome diffus à grandes cellules B CD20+ve histologiquement prouvé, de préférence avec suffisamment de matériel de diagnostic, obtenu au moment du diagnostic ou de la rechute (ce dernier est préférable) qui est disponible pour être transmis au Service de diagnostic des hémopathies malignes (HMDS) pour le profilage de l'expression génique et le diagnostic central. examen de pathologie
• Réfractaire ou en rechute après les traitements de première ou deuxième ligne par rituximab en association avec une chimiothérapie à base d'anthracycline ou d'anthracènedione ou similaire (étoposide autorisé si comorbide).

La maladie réfractaire doit remplir l'une des conditions suivantes :

• Réponse partielle continue (RP) après l'arrêt du traitement de première ligne. Il est fortement recommandé que le lymphome soit reconfirmé par biopsie. Toutefois, si ces procédures sont jugées inappropriées, l'IC peut déterminer l'éligibilité après examen des résultats d'imagerie et des antécédents de la maladie.
• Maladie stable continue (SD) après l'arrêt du traitement de première intention. La reconfirmation du lymphome par biopsie (de préférence) est recommandée mais pas obligatoire.

• Maladie progressive (MP). La biopsie ou la reconfirmation du lymphome est recommandée mais pas obligatoire.

  • Potentiellement éligible au traitement à haute dose et au sauvetage des cellules progénitrices du sang périphérique en cas de réponse
  • Les lésions positives montrées sur la TEP-TDM de base doivent être compatibles avec les sites tumoraux anatomiques définis par TDM.
  • Au moins 2 lésions/nœuds délimités avec un axe long > 1,5 cm et un axe court égal à 1,0 cm ou 1 lésion/nœud clairement délimité avec un axe long > 2,0 cm et un axe court de 1,0 cm
  • La toxicité liée au traitement précédent doit avoir été résolue à un grade que l'investigateur juge approprié pour commencer un traitement supplémentaire
  • Statut de performance ECOG 0 - 1
  • A fourni un consentement éclairé écrit
  • Volonté d'utiliser une contraception acceptable (voir rubrique 4.6)
  • 18 ans ou plus

Critère d'exclusion:

• Traitement antérieur du cancer du lymphome au-delà de la troisième ligne
• Radiothérapie ou médicaments cytotoxiques dans les deux semaines suivant le traitement d'essai
• Chirurgie majeure dans les 4 semaines suivant l'inscription à l'essai. Si un sujet a subi une intervention chirurgicale majeure il y a plus de 4 semaines, il doit avoir récupéré de manière adéquate de toute toxicité et/ou complication de l'intervention avant la première dose du médicament à l'étude.
• Traitement avec tout médicament non homologué dans les 4 semaines suivant le traitement d'essai
• Antécédents d'AVC ou d'hémorragie intracrânienne dans les 6 mois précédant l'inscription
• Neuropathie périphérique préexistante de grade> 2
• Maladie cardiaque cliniquement significative (inc. angor instable, infarctus aigu du myocarde, insuffisance cardiaque congestive, FEVG actuelle <40 %) dans les 6 mois suivant l'enregistrement
• Toute condition médicale importante non contrôlée ou hypersensibilité connue aux médicaments à l'étude
• Maladie infectieuse chronique ou actuelle nécessitant des antibiotiques systémiques, un traitement antifongique ou antiviral, telle que, mais sans s'y limiter, une infection rénale chronique, une infection pulmonaire chronique avec bronchectasie et tuberculose.
• Autre tumeur maligne passée ou actuelle dans les 2 ans précédant l'inscription, sauf si, de l'avis de l'investigateur, cela ne contre-indique pas la participation à l'étude. Les sujets qui ont des antécédents de cancer de la peau non mélanique complètement réséqué ou de carcinome in situ traité avec succès sont éligibles
• Implication connue du SNC
• Positivité sérologique pour l'hépatite B, C ou infection connue par le VIH. Conformément à la norme de soins, avant le début de l'immunchimiothérapie, les résultats de la sérologie de l'hépatite doivent être connus avant le début du traitement.

Les résultats de test positifs pour l'infection chronique par le VHB (définie comme une sérologie HBsAg positive) ne seront pas éligibles.

Les patients ayant une infection occulte ou antérieure par le VHB (définie comme HBsAg négatif et HBcAb total positif) ne seront pas éligibles.

Les patients qui ont des titres protecteurs d'anticorps de surface de l'hépatite B (HBsAb) après la vaccination seront éligibles.

Les patients positifs pour les anticorps du VHC ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase (PCR) est négative pour l'ARN du VHC

• Valeurs de laboratoire de dépistage :

  • plaquettes <75x109/L (sauf en cas d'implication d'un lymphome de la moelle osseuse)
  • neutrophiles < 1,0 x 109/L (sauf en cas d'atteinte lymphomateuse de la moelle osseuse)
  • créatinine > 2,0 fois la limite supérieure de la normale (sauf en cas de lymphome ou de clairance de la créatinine > 50 ml/min)
  • bilirubine totale > 1,5 fois la limite supérieure de la normale (sauf en cas de lymphome ou d'antécédents connus de maladie de Gilbert)
  • ALT/AST > 2,5 fois la limite supérieure de la normale (sauf en cas de lymphome)
  • phosphatase alcaline > 2,5 fois la limite supérieure de la normale (sauf si elle est due à un lymphome)
• Antécédents de maladie auto-immune, y compris, mais sans s'y limiter, myasthénie grave, myosite, hépatite auto-immune, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, maladie intestinale inflammatoire, thrombose vasculaire associée au syndrome des antiphospholipides, granulomatose de Wegener, syndrome de Sjögren, syndrome de Guillain-Barré, sclérose en plaques, vascularite ou glomérulonéphrite (les patients ayant des antécédents d'hypothyroïdie d'origine auto-immune recevant une dose stable d'hormone de remplacement de la thyroïde seront éligibles, tout comme les patients atteints de diabète sucré de type I contrôlé recevant une dose stable d'insuline).
• Patients ayant déjà subi une greffe allogénique.
• Vaccination vivante dans les 28 jours suivant le traitement à l'étude.
• Femelles gestantes ou allaitantes. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif.
• Antécédents de réactions anaphylactiques allergiques sévères aux anticorps chimériques, humains ou humanisés, ou aux protéines de fusion.
• Antécédents de pneumonite (non infectieuse) nécessitant des stéroïdes ou ayant une pneumonite en cours.
• Hypersensibilité connue aux produits cellulaires CHO ou à tout composant de la formulation de pembrolizumab.
• Traitement antérieur avec un agent anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2 ou avec un agent dirigé vers un autre récepteur des lymphocytes T stimulateur ou co-inhibiteur (par exemple, CTLA-4, OX 40, CD137) .
• Utilisation de corticostéroïdes > 10 mg/jour de prednisolone ou équivalent, à des fins autres que le contrôle des symptômes du lymphome.

Les patients recevant un traitement corticostéroïde avec <10 mg/jour de prednisolone ou équivalent doivent être documentés pour être sur une dose stable d'une durée d'au moins 4 semaines avant le début du cycle 1. Si un traitement aux glucocorticoïdes est requis d'urgence pour le contrôle des symptômes du lymphome avant le début du traitement de l'étude, la prednisolone 100 mg ou l'équivalent pourrait être administrée pendant un maximum de 14 jours en pré-phase. Une dose allant jusqu'à 10 mg ou de la prednisolone ou l'équivalent peut être utilisée pendant la phase de dépistage pour contrôler les symptômes.